慢加急性肝衰竭并發侵襲性真菌感染患者臨床特點及其影響因素分析

利振坤，何呂芬，李 歡，符曉瑩，王身華，吳智明

肝衰竭是指在酒精、藥物或病毒等致病因素的作用下肝組織發生嚴重損傷，出現肝細胞大片壞死，導致肝功能受損嚴重甚至失代償，最終引起高黃疸、凝血功能障礙、腹水和肝性腦病等一系列臨床表現的的癥候群[1, 2]。肝衰竭患者病情嚴重且兇險，并發癥多且復雜，臨床病死率極高[3]。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)多是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，患者多為男性青壯年，每年死亡人數在12萬左右[4]。ACLF患者容易繼發免疫功能缺陷，加之長期使用抗生素進行抗感染治療，因此極易發生侵襲性真菌感染，為ACLF患者常見且重要的并發癥之一[5，6]。治療不當可加重病情，是導致ACLF患者死亡的主要原因。調查研究[7]發現，ACLF患者并發侵襲性真菌感染的發生率高達2%～15%，而并發侵襲性真菌感染的ACLF患者臨床死亡風險是未并發侵襲性真菌感染的ACLF患者的4倍左右[8]。因此，對ACLF并發侵襲性真菌感染患者的臨床特點進行分析，并對并發侵襲性真菌感染的影響因素進行分析和干預，有可能降低ACLF患者的病死率。本研究分析了我院診治的ACLF并發侵襲性真菌感染患者的臨床特點和影響因素，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月～2020年1月我院收治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)患者130例，男93例，女37例；年齡為35～71歲，平均年齡為(47.3±4.2)歲。ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[9]的相關標準，侵襲性真菌感染診斷符合《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007年)》[10]。排除標準：乙型肝炎以外的其他肝病所致的ACLF者；伴有惡性腫瘤或膽道梗阻等占位性病變、血液性疾病等消耗性疾病者；合并遺傳性疾病者；近期使用過免疫抑制劑治療者；具有肝移植或骨髓移植病史者；精神病或認知功能障礙者。本研究獲本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 檢測指標 取標本分離培養，獲得純培養物。將獲得的培養物均勻涂抹于真菌生化藥敏板，使用迪爾生物科技有限公司生產的STAPH-ID型鑒定儀按生化反應進行菌株鑒定；使用日立集團公司生產的7600型全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產的5380型血細胞分析儀檢測血常規；使用希森美康技術有限公司生產的2100型血凝儀檢測凝血酶原時間(PT)。

2 結果

2.1 侵襲性真菌感染發生率和感染發生部位情況 在90 d治療觀察過程中，130例HBV-ACLF患者發生侵襲性真菌感染50例(38.5%)。其中，上呼吸道和肺部感染24例(48.0%，圖1)，腸道感染14例(28.0%)，泌尿道感染7例(14.0%)，血流感染4例(8.0%)，腹腔感染1例(2.0%)。

圖1 ACLF患者肺部CT表現 71歲男性，肺部CT平掃可見右肺大片團塊狀高密度陰影，部分邊緣模糊

2.2 侵襲性真菌感染的真菌種類 在50例侵襲性真菌感染患者分離出真菌50株。其中，白色念珠菌26株(52.0%)，另有熱帶念珠菌8株(16.0%)，近平滑念珠菌6株(12.0%)，季也蒙念珠菌5株(10.0%)，黃曲霉菌3株(6.0%)和毛霉菌2株(4.0%)。

2.3 并發與未并發侵襲性真菌感染患者臨床資料比較 并發侵襲性真菌感染患者年齡≥40歲和長時間應用抗生素占比顯著多于未并發真菌感染患者(P<0.05)，血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和凝血酶原時間顯著高于或長于未并發患者，而血清白蛋白水平顯著低于未并發真菌感染組(P<0.05，表1)。

表1 并發與未并發侵襲性真菌感染患者臨床和病理學特征(%)比較

2.4 影響侵襲性真菌感染發生的多因素分析 經多因素Logistic回歸分析，年齡≥40歲(OR=3.332)、TBIL水平過高(OR=4.525)和長時間應用抗生素(OR=1.576)為ACLF患者并發侵襲性真菌感染的危險因素(P<0.05，表2)。

表2 ACLF患者并發侵襲性真菌感染的多因素分析

3 討論

ACLF患者免疫功能嚴重失調，在并發侵襲性真菌感染之前，多數患者已經發生細菌感染，其中最常見的感染菌株為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。此外，多種細菌混合感染和重復感染也是ACLF患者常見的感染類型[11, 12]。抗生素是臨床治療ACLF患者感染后的主要藥物，多數抗生素的應用具有起點高、劑量大和療程長的特點，在有效控制細菌感染的同時，也會增加侵襲性真菌感染的風險。同時，IFI也會對患者肝臟造成進一步的損傷。抗生素的使用還會導致腸道菌群失調，機體抵抗力進一步下降，導致腸道真菌的過量生長，并通過腸壁遷移至腹腔，引發ACLF患者侵襲性真菌感染的發生[13, 14]。本研究結果顯示，在130例ACLF患者中侵襲性真菌感染發生率為38.5%。ACLF患者并發侵襲性真菌感染的主要發生部位在上呼吸道和肺部，主要感染菌株為白色念珠菌。使用抗生素治療細菌感染可導致腸道菌群紊亂，可使白色念珠菌成為腸道優勢菌群，后者可穿過腸壁移位至ACLF患者機體器官和組織，進而促進侵襲性真菌感染的發生，而由于肺部和上呼吸道氧氣供應充足，同時因ACLF患者免疫功能低下，因此更容易發生感染[15]。

本研究結果顯示，并發侵襲性真菌感染組年齡≥40歲、使用抗生素>4 w的患者占比顯著高于未并發侵襲性真菌感染組患者。并發侵襲性真菌感染組血WBC計數、血清TBIL水平和PT水平顯著高于或長于未并發侵襲性真菌感染組。分析原因，可能為：ACLF患者機體免疫功能低下，體內微生物平衡紊亂、腸道菌群失調，可促進真菌大量繁殖，而年齡≥40歲的患者肝臟再生能力減弱，因此更容易發生侵襲性真菌感染[16]。ACLF患者并發侵襲性真菌感染的主要原因之一在于患者機體免疫功能顯著降低，患者肝細胞大量壞死，導致機體補體合成降低，引起細胞免疫功能紊亂。同時，肝細胞大量壞死可破壞肝組織單核-巨噬細胞系統，使得體液免疫功能紊亂，導致外周血WBC數量減少，進而并發侵襲性真菌感染，而侵襲性真菌感染會加重肝臟損傷，形成惡性循環[17]。臨床研究[18]發現，一旦ACLF患者并發侵襲性真菌感染會使肝臟損傷進一步加重，原因在于感染會引起或加重ACLF患者內毒素血癥，加劇肝損害，引起患者血清TBIL水平升高。并發感染的ACLF患者PT延長，說明并發侵襲性真菌感染后ACLF患者凝血功能更差。分析原因在于，侵襲性真菌感染會增加機體炎癥因子的釋放，而炎癥因子具有損害主要抗凝功能途徑、誘導凝血因子激活的作用，進而導致ACLF患者PT延長[19]。

經多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥40歲、使用抗生素>4 w、血清總膽紅素水平過高是影響ACLF患者并發侵襲性真菌感染的危險因素。因為年齡≥40歲是ACLF患者預后差的獨立指標，抗感染能力下降，肝再生能力差，恢復能力下降，病程長導致并發侵襲性真菌感染的風險增大。長時間應用抗生素導致患者發生感染的主要原因是導致機體正常菌群失調，同時導致耐藥性菌株的產生。ACLF患者并發侵襲性真菌感染后會對肝功能和凝血功能、肺功能、免疫功能等造成更嚴重的損傷，促進患者病情進展[20]。血清總膽紅素水平是肝衰竭患者預后的獨立預測指標，高膽紅素血癥的存在表明ACLF患者肝功能受損嚴重，對機體免疫功能的影響更大。因此，ACLF患者越容易并發侵襲性真菌感染[21]。因此，臨床可通過對年齡≥40歲的ACLF患者進行更加精細的治療和護理，同時通過對抗生素使用的種類和用量進行更加嚴格的把關，以降低侵襲性真菌感染發生的風險，對患者使用更加優良的護肝治療方案等以改善患者的預后。

綜上所述，ACLF患者并發侵襲性真菌感染的部位主要為上呼吸道和肺部，主要感染菌種為白色念珠菌。ACLF患者并發侵襲性真菌感染后血WBC計數、血清膽紅素水平和凝血功能指標以及肺部影像學檢查等有明顯的異常，再結合細菌培養和鑒定，給予合適的抗真菌治療，是可以改善部分患者預后的。臨床醫生應該應該單間收治ACLF患者，做好手衛生，及時隔離MDR患者，合理應用抗生素，不濫用皮質激素，保持房間干燥，及時更換被褥，及時送檢標本，以降低患者并發侵襲性真菌感染的風險。唯有這樣，才能提高對ACLF患者的救治水平，提高生存率。