對拇指發育不良特點及合并癥的臨床觀察

白帆 劉暢 李秋雅 陳山林

拇指發育不良(thumb hypoplasia，TH)是一種先天性的拇指發育障礙，被認為是橈側縱列發育不良(radial longitudinal deficiency,RLD)的一部分[1-2];其臨床表現可從拇指輕微細小發展到骨關節、肌肉、肌腱等嚴重發育不良，直到拇指完全缺如。盡管TH的明確病理胚胎學原因并不明確[3]，但有實驗研究提示在手發育的關鍵時期使用白消安(busulfan)等突變誘導劑或滅活成纖維細胞生長因子(fibroblast growth Factor,FGF)可能導致間充質細胞群壞死[4-7]，引起處于發育關鍵時期的肢芽的頂端外胚層嵴(apical ectodermal ridge,AER)異常，或影響刺猬基因(sonic hedgehog，SHH)聯合人骨形態發生蛋白等啟動極化活動區(polarizing activity,ZPA)對手前-后軸形成的調控，進而導致RLD或TH。人類手發育的關鍵時期約在胚胎4～8周。此時心血管系統、造血系統、神經系統也處于發育時期；遺傳性或環境性致畸因素導致TH的同時也可能引起其他器官或系統的畸形或疾病[8]。TH患者常見的合并癥有：四肢其他畸形如復拇畸形、先天性尺橈骨近端融合(congenital radioulnar synostosis,CRUS,也被認為是RLD的一種表現)、房間隔缺損、室間隔缺損、尿道下裂、肛門閉鎖等[8]。TH也常作為畸形綜合征的一部分出現，最常見的綜合征為心-手綜合征、VACTERL綜合征、血小板減少-橈骨缺如綜合征、范科尼(Fanconi)貧血、畸形侏儒癥等[2,8]。TH相關的合并癥可能累及多個部位，并對患者健康造成不同程度影響。而近年來國內外針對TH的研究多專注于診斷與治療方面，因此了解拇指發育不良合并癥的特點十分必要[9]。本研究對住院治療患者的臨床資料進行回顧性分析，從而了解TH的疾病特征和相關合并癥特點。

資料與方法

一、資料

1．選擇標準：(1)納入標準：①確診拇指發育不良，包括患橈側縱列發育不良合并拇指發育不良且住院治療拇指發育不良者；②于2015年1月1日至2018年12月31日之間在北京積水潭醫院手外科住院治療。(2)排除標準：病歷資料保存不全，包括但不限于經過與患者及家屬溝通后仍無法明確判斷分型或明確診斷合并癥。

2.病例來源：在北京積水潭醫院手外科住院病例數據庫中搜索拇指發育不良患者病歷，并將入院時間限制在2015年1月1日至2018年12月31日。多次住院按1例計算。查找病歷中相關數據，部分資料不明確者通過電話或微信等方式聯系患者或家屬確認信息。搜集資料包括：(1)一般情況：性別、月齡、患側手；其中月齡按照首次符合入組標準。(2)患者的手術日期與出生日期的差值計算。

二、方法

通過圍術期的X線片、超聲心動圖、血常規、凝血等檢查資料及圍術期拍攝的照片、視頻等多媒體資料確定患者的Manske改良Blauth分型[10](下稱Manske分型)、合并癥及其分類情況。雙側患病者，在部分研究中取分型較重的一側統計。

為方便對合并癥歸類并評估其累及范圍，將各種合并癥分為6類：四肢畸形、心臟與大血管疾病、頭面部畸形、泌尿系統畸形、消化系統畸形和其他系統疾病。依據合并癥累及的分類數量，將無合并癥、合并1個分類疾病、合并多個分類疾病的患者分別歸為“無系統受累組，單系統受累組，多系統受累組”。另外，本研究中“橈骨發育不良(radial hypoplasia,RH)”專指橈骨的不同程度發育不良。鑒于目前廣泛應用的改良橈側縱列發育不良Bayne分型[11]中納入了CRUS，因此本研究將CRUS、RH與TH均視為RLD的一部分。

將最終納入研究的患者數據錄入Excel，使用SPSS 22軟件統計分析。采用Pearsonχ2檢驗分析不同性別、單側TH患者的側別組間與Manske分型或合并癥的分布差異，以及是否合并RH或CRUS與其他合并癥累及系統數量的分布差異。樣本不符合Pearsonχ2應用條件時，使用似然比χ2檢驗；采用獨立樣本秩和檢驗分析Manske分型與合并癥累及系統數量分布的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.檢索情況:檢索到符合納入標準的TH患者共138例。排除6例不能明確分型、3例不能明確合并癥及2例未針對TH進行治療患者，最終納入患者127例。其中男77例(60.6%)，女50例(39.4%)，男女比例為1.54∶1；月齡為12～143 (32.73±22.12)個月。共有明確診斷TH的拇指159側。患側為左側者37例(29.1%)，右側58例(45.7%)，雙側32例(25.2%)。

2.Manske分型情況:159側患病拇指按照Manske分型，共有Ⅱ型12側(7.5%)，ⅢA型19側(11.9%)，ⅢB型44側(27.7%)，Ⅳ型72側(45.3%)，Ⅴ型12側(7.5%)。按照患側分組的分型情況(表1),在雙側受累患者中取分型較重的一側統計時，共有Ⅱ型1側，ⅢA型3側，ⅢB型7側，Ⅳ型15側，Ⅴ型6側。

采用似然比χ2檢驗分別分析按照單側受累患者的側別、性別分組時Manske分型分布的差異，按性別分組時，對雙側受累患者的Manske分型取重的一側統計。按單側受累患者的側別分組，組間差異有統計學意義(χ2=12.25，P=0.03)，右側患病者分型較重；按性別分組，組間差異無統計學意義(χ2=8.74，P=0.07)(表1)。

3.合并癥情況：無合并癥患者共62例(48.8%)。有合并癥者共65例(51.2%)。共31例(24.4%)患者合并四肢畸形；其中16例(16側)存在RH；4例(5側)存在CRUS；10例(10側)患復拇畸形；3例(3側)患小指發育不良；2例(2側)第四、五掌骨融合；2例(2側)患多發手關節攣縮；另有短指、指間關節偏斜、并指、鏡影手、伸指障礙各1例(1側)。34例(26.8%)患者合并心臟或大血管疾病；含11例卵圓孔未閉、10例患室間隔缺損、5例患房間隔缺損、7例患房間隔缺損或卵圓孔未閉(因超聲心動圖不能明確)，7例患永存左上腔靜脈，5例右位心、1例動脈導管未閉、1例法洛四聯癥、1例室間隔膜部瘤。4例(3.1%)患者合并泌尿系統畸形，含2例患尿道下裂、2例單腎。3例(2.4%)患者合并消化系統畸形，含2例肛門閉鎖、1例腸閉鎖。3例(2.4%)合并頭面部畸形，其中2例存在唇腭裂、1例耳廓缺失。1例(0.8%)患者合并其他系統疾病，為先天性高位肩胛癥(Sprengel畸形)和多發肋骨、椎體畸形，且無前述各系統受累。常見合并癥分布見表2。

共31例患者存在綜合征，含27例Holt-Oram綜合征及4例VACTERL 綜合征。未見其他與TH相關的綜合征。

依據性別、TH患側和Manske分型分組，各組間合并癥累及的系統數量分布及有合并癥者占比見表3。多系統受累組中14例為累及2個系統；還有1例累及3個系統患者為小指短掌骨畸形、先天性高位肩胛癥和多發肋骨與椎體畸形。雙側受累患者取分型較重的一側統計時，各分型患者中有合并癥者分別為Ⅱ型3例(75%)，ⅢA型9例(64.3%)，ⅢB型13例(36.1%)，Ⅳ型31例(50.8%)，Ⅴ型9例(75%)。

按照不同方法分組的組間合并癥累及系統數量情況分布見表3。不同性別組間差異無統計學意義(χ2=0.92，P=0.63)。不同患側間差異無統計學意義(χ2=8.44，P=0.77)。按照單、雙側分組時差異也無統計學意義(χ2=4.47，P=0.11)。對雙側受累患者取Manske分型較重的一側統計，采用獨立樣本秩和檢驗分析不同Manske分型間組間差異有統計學意義(P=0.04)。不同分型間兩兩比較顯示，ⅢB型與Ⅴ型之間差異有統計學意義(原始P=0.003 ，調整后P=0.026)。其余各分型間差異無統計學意義(Ⅳ型與Ⅴ型間原始P=0.027，調整后P=0.266；其他兩兩比較的原始P>0.05)。

4.部分合并的肢體畸形情況：TH與幾種常見肢體畸形在側別上的關系詳見表4。RH、CRUS及小指發育不良多發生于TH的同側；而復拇畸形多發生于TH的對側(CRUS共5側；其中2側為1例2側TH合并2側CRUS的患者未計算在內；其他合并癥均為單側發病)。

將所有患者依據是否存在RH或CRUS分為不存在組和存在組，統計其他合并疾病累及系統數量分布(表5)。兩組間其他合并癥累及系統數量的分布差異有統計學意義(χ2=8.556，P=0.01)。兩兩分析顯示，無系統受累組與單系統受累組間分布無顯著差異(似然比χ2=0.22，P=0.64)。無系統受累組與多系統受累組、單系統受累組與多系統受累組的組間分布差異有統計學意義(似然比χ2=5.43、6.15，P=0.02、0.01)。

討 論

拇指發育不良約占手部先天畸形的4.6%。多數學者認為其為橈例縱列發育不良的一部分[8]。James等[12]、Abdel-Ghani等[9]和Forman等[13]報道男女比例約為1.0～1.7∶1；雙側累及最多(49%～63%);其次為單一右側(21%～27%);單一左側最少(12%～25%)。其分型中Ⅴ型最多；Ⅰ型最少。James等[12]和Abdel-Ghani等[9]報道各分型比例約為Ⅴ型31%～36%，Ⅲ型16%～20%，Ⅳ型15%～19%，Ⅱ型13%，Ⅰ型2%～4%。Forman等[13]研究中各分型占比為(未包含不可分型者)：Ⅲ型30%、Ⅱ型29%、Ⅴ型23%、Ⅳ型13%、Ⅰ型5%。劉暢等[14]報道男女比例為1.9∶1；單側患病者中右手多見(46.0%)；最常見兩分型為Ⅳ型(38.0%)、ⅢB型(36.7%)。本研究中TH的男女比例為1.54∶1；單一右側患病者最多見(45.7%)；最常見的兩個分型為Ⅳ型(45.3%)、ⅢB型(27.7%)。本研究與劉暢等[14]研究在側別分布等方面的相似性，考慮是由于研究對象均來源于同一治療組，患者群具有相似特點。累及側別方面，雖然本研究中單一右側比雙側受累更常見，但在單側受累患者中仍符合右側多于左側的規律[9]。James 等[12]和Abdel-Ghani等[9]報道的各型比例基本符合隨分型減小，所占比例逐漸減小的規律。Forman等[13]研究中Ⅲ型及Ⅱ型最多，各分型分布無明顯規律。而本研究中Ⅳ型及ⅢB型最多，而Ⅴ型少見；可能因本治療組針對ⅢB型及Ⅳ型TH行不吻合血管的第四跖骨移植或吻合血管的第二跖骨瓣移植重建拇指手術[15-16]，受到患者家屬廣泛認可，導致ⅢB型及Ⅳ型患者比例較高。而未見Ⅰ型患者，可能因此型癥狀不明顯，容易被患者及家屬忽略，并且不需治療，因此少有患者前來就醫。

表1 127例患者依據患側和性別分組的Manske分型分布情況

表2 合并癥分類及各類中較多見疾病

表3 不同性別、患側、Manske分型患者的合并癥累及系統數量分布情況(例)

表4 拇指發育不良發生側別與幾種常見肢體畸形發生側別的關系(側)

表5 依據是否存在RH或CRUS分組和其他合并癥累及的系統數量分布(例)

1.合并癥及綜合征特點：既往報道約42%～59%患者會合并不同程度RLD[9,12-13]，約86%有其他合并畸形[9,12]。本研究中合并RH或CRUS者占15.0%；有合并癥者占51.2%；比例低于前述研究。可能原因是本研究主要從既往病歷資料中提取數據，術前未行常規腹部彩超、脊柱X線片等檢查，部分癥狀不明顯合并癥未檢出。本研究多數患者的合并癥累及單一系統；最常見的兩類為心臟與大血管疾病和四肢畸形。心臟與大血管疾病中，房、室間隔缺損及卵圓孔未閉最常見；永存左上腔靜脈、右位心也較常見，與既往報道相似[9,12]。本研究中的RH、CRUS和小指發育不良多發生于TH同側；復拇畸形多發生于TH對側。Abdel-Ghani等[9]研究中存在6例單側RH，也均位于TH同側。以上幾種畸形的側別特點符合既往研究中對SHH影響手發育的機制論斷[8,17-18]；即正常時SHH于發育中手前后軸的軸后區域表達，促進軸后各指的形成，軸前區域SHH表達增加可導致復拇畸形，軸后區域SHH表達減少導致小指發育不良(尺側縱列發育不良的一部分)，軸前區域SHH的減少可能通過影響成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)功能，進而導致近-遠軸發育異常，尤其影響拇指的發育。

Abdel-Ghani等[9]、James等[12]和Forman等[13]報道綜合征發病比例為17%～44%，最常見者為心手綜合征及VACTERL綜合征，與本研究相符。本研究未發現TAR綜合征、Fanconi貧血等其他被認為與TH有關綜合征[8,19];其中TAR綜合征及Fanconi貧血未檢出可能因TAR綜合征一般在1歲以內有血小板減少表現;1歲后逐漸好轉。Fanconi貧血發病年齡的中位數為7歲；之后癥狀逐漸加重[2]。而本研究中患者平均月齡為(32.73±22.12)個月。所有患者中小于1歲者0例；大于5歲者共14例；因此符合上述兩病發病年齡者較少。今后進一步隨訪可能發現相關疾病。

2.不同因素與Manske分型、合并癥累及系統數量分布的關系：本研究中，在不同性別間Manske分型(此時雙側患者統計較重的一側)的分布差異無統計學意義，表明不同性別間TH的嚴重程度相似。在單側受累患者中右側患病者的Manske分型較左側患病者更重，其原因尚不明確；且既往研究中未發現此特點，需進一步研究分析。

本研究中不同性別及不同患側的組間合并癥累及系統數量分布的差異無統計學意義，表明不同性別及側別間合并癥累及系統數量分布相似。不同Manske分型的組間合并癥受累系統分布差異有統計學意義；ⅢB型與Ⅴ型之間差異有統計學意義；其他各組間差異無統計學意義。隨著分型加重，合并癥有累及更多系統的趨勢。這些均提示醫生面對分型較重的患者時，應全面檢查是否有合并疾病存在。本研究除ⅢB型和Ⅳ型之外的分型樣本量較少，仍需要進一步增加樣本量進行分析。

依據是否存在RH或CRUS分組，兩組間其他合并癥累及系統數量的分布差異有統計學意義。兩兩分析顯示多系統受累組分別與無系統受累組、單系統受累組之間有顯著差異，表明合并RH或CRUS會增加其他合并癥累及系統數量。因此，診治合并RLD的患兒時，應行全面的體格檢查及輔助檢查，發現可能存在的合并疾病。

本研究在一些方面存在不足與缺陷，如：研究對象來自單中心的單一治療組。由于多數患者尋求嚴重拇指發育不良的重建手術，導致分型集中于ⅢB型及Ⅳ型，且無Ⅰ型。本研究主要通過查找病歷資料獲取資料，病歷中有關分型、合并癥等方面的信息遺漏可能。由于是回顧性研究，患者無統一且系統的術前檢查方案，并未常規行腹部彩超、脊柱X線等檢查。盡管通過電話隨訪等方式求證，但仍可能有部分癥狀不明顯的合并癥未被醫生及患者家屬注意并記錄。以上原因導致研究過程中難免產生偏倚。今后應做更大樣本的前瞻性多中心研究，在獲取患者及家屬知情同意前提下進行系統且全面的篩查，并結合問卷調查等方法提高發現合并癥的能力，減少偏倚，并進一步驗證本研究結果。

綜上所述，研究發現本治療組診治的TH多見于男性，右側多見。51.2%患者有合并癥，最常見兩分類為心臟大血管疾病及肢體畸形；RH、復拇畸形、CRUS、卵圓孔未閉、房間隔缺損、室間隔缺損、尿道下裂、肛門閉鎖、唇腭裂等畸形及Holt-Oram綜合征、VACTERL綜合征較常見。在單側受累患者中有右側患病者的Manske分型較左側患病者更重的趨勢。隨著TH加重，合并癥有累及更多系統的趨勢；合并RH或CRUS會增加其他合并癥累及系統數量。在TH的診斷及治療中，醫生應提高對各種合并疾病的認知，在外科、兒科、麻醉科等多學科合作中對患者進行全面檢查及評估，明確診治合并癥并了解其對拇指發育不良診斷、治療的影響。