曲妥珠單抗聯合化療序貫放療對乳腺癌術后患者心電圖異常率的影響

譚顯海，程子宇，董陶明

（景德鎮市第二人民醫院腫瘤科，江西 景德鎮 333000）

乳腺癌是一種由乳腺上皮細胞增殖引起的惡性腫瘤。由于乳腺并非維持人體生命活動的重要器官，因此，并不致命。但由于乳腺癌細胞失去正常的細胞特性易脫落。癌細胞一旦脫落，游離癌細胞會隨血液或淋巴擴散至全身，危害患者生命健康。目前，乳腺癌發病率和死亡率均較高。目前臨床針對乳腺癌主要有手術治療和輔助治療。相關研究[1]表明，在乳腺癌患者中，人類表皮生長因子受體-2（HER-2）過度表達較常見，其在生理條件下可調節組織細胞的增殖和分化，但HER-2若存在異常激活的情況下，將導致腫瘤生長、復發和轉移。20%～30%的乳腺癌患者存在HER-2過度表達，常提示預后不良。因此，特異性抑制HER-2過表達腫瘤細胞的增殖是乳腺癌治療的重要靶點。曲妥珠單抗作為抗HER-2/neu的單克隆抗體，通過粘附在HER2上，可防止人表皮生長因子粘附在HER2上，從而阻斷癌細胞的生長；因抑制作用強、安全性較高，常被用于HER-2在不同階段過度表達的乳腺癌治療中。但該藥具有較高的心臟毒性，進而影響治療效果[2]。為提高乳腺癌患者的治療效果，本研究將曲妥珠單抗聯合化療序貫放療應用于乳腺癌患者中，以觀察該治療方式對乳腺癌患者心電圖異常率與血清指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月至2019年12月于本院就診的100例女性乳腺癌患者，根據治療方式不同分為兩組，各50例。對照組年齡30～47歲，平均年齡（37.64±1.25）歲；病程2～5年，平均病程（2.47±0.88）年；病理分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期16例，Ⅲ期10例，Ⅳ期12例。觀察組年齡31～48歲，平均年齡（37.29±1.36）歲；病程2～5年，平均病程（2.52±0.86）年；病理分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期10例，Ⅳ期12例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：符合乳腺癌診斷標準[3]；經磁共振檢查確診；患者資料完整；具備讀寫能力，可配合調查；患者均簽知情同意書。排除標準：對本研究中所涉及藥物有過敏性反應；有精神疾病及語言交流障礙；伴有其他嚴重疾病并發癥及遺傳疾病的患者；依從性差不能配合完成研究及調查；合并其他惡性腫瘤等影響生存質量；接受其他方式治療；妊娠期及哺乳期女性；心、肝、腎功能嚴重不全。

1.2 方法 兩組均于術后1周行放化療，同時在化療前需行頸靜脈或鎖骨下靜脈置管，避免發生靜脈發炎。

對照組采用序貫放化療，化療方法為4xAC[表柔比星，輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20000497，規格：50 mg）75 mg/m2，第1天+環磷酰胺（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20084188，規格：0.5 g）500 mg/m2，第2天，靜脈用藥]→4xTH[多西他賽（廣東星昊藥業有限公司，國藥準字H20178011，規格：1 mL∶40 mg）75 mg/m2，第1天+紫杉醇（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20059378，規格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，靜脈注射＞3 h，每次3周]。化療同時輔以胃保護、止吐和白血病治療。3周為1個化療周期，每3個化療周期進行一次影像學評價。放療：所有患者于化療后3周進行乳腺癌常規檢查，在排除放療禁忌證后再進行放療。根據病理分期，對胸壁淋巴結進行放療。患者取仰臥位，患側上肢抬于頭部，健康側上肢放置于身體側，用CT模擬定位治療部位，從上頸部掃描到上腹部，用eclipse制定放療計劃系統，用瓦里安clinac 23ex直線加速器繪制正常心臟組織，用6MVX線片對病變胸壁進行適當的組織代償，處方劑量每5周15次60 Gy，要求95%等劑量曲線繞計劃靶區（PTV）旋轉，最小劑量點為處方劑量的110%，使危險器官的計劃靶區在標準限值內。在治療期間，如果患者有癥狀性充血性心力衰竭（CHF），當其比正常下限水平（與基線值相比）15%時高或低時，終止治療。

觀察組在對照組基礎上靜脈注射曲妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）AG，注冊證號：S20200002，規格：160 mg/瓶]治療，初始負荷為5 mg/kg，每周2次，根據患者耐受性確定治療時間，控制在40～100 min；保持劑量在每周3 mg/kg。如初次負荷量在患者耐受范圍內，則此劑量可靜脈注射40 min。直至疾病進展為止，觀察組均予曲妥珠單抗治療，標準為通過影像學檢查發現腫瘤擴大或新病灶。

1.3 觀察指標 比較兩組心電圖異常率與血清指標，①分別于化療前（T0）、化療4個周期后（T1）、放療前（T2）、放療后2個月（T3）后檢測兩組心電圖，患者于安靜狀態下取臥位，用12導聯心電圖檢測，其中偶發早搏、竇性心動過緩過速、交界性逸搏、左右束支傳導阻滯不完全性左右束支傳導阻滯、房室傳導阻滯、S-TT異常等均為心電圖異常。②分別于T0、T1、T2、T3時采集兩組肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取血清，采用全自動生化分析儀（北京普朗新技術有限公司）測量肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、肌鈣蛋白I（TnI）、N-末端腦鈉肽（NT-proBNP）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，計數資料結果以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心電圖異常率比較 T1、T2、T3時，觀察組心電圖異常率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組各時點心電圖異常率比較[n（%）]

2.2 兩組血清指標比較 T0時，兩組TnI、NT-proBN水平比較差異無統計學意義；T1、T2、T3時，兩組TnI、NT-proBN水平均高于T0時，且觀察組TnI、NT-proBN水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；T0、T1、T2、T3時，兩組CK-MB、HBDH水平比較差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組各時點血清指標比較（±s）

表2 兩組各時點血清指標比較（±s）

注：CK-MB，肌酸激酶同工酶；HBDH，α-羥丁酸脫氫酶；TnI，肌鈣蛋白I；NT-proBNP，N-末端腦鈉肽；T0，化療前；T1，化療4個周期后；T2，放療前；T3，放療后2個月。與本組治療前比較，a P＜0.05

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3 討論

目前，我國乳腺癌的早期診斷率相對較低，患者多為50～60歲，且發病率呈上升和年輕化趨勢。鑒于晚期乳腺癌患者缺乏手術指征，因此，常采用放療和化療療法治療本病。乳腺癌是一種具有不同分子表型的系統性疾病，因此，治療方法和預后存在差異[4-5]。

在HER-2陽性的乳腺癌患者腫瘤細胞增殖增強，發展、擴散迅速，易轉移到其他組織器官。一旦發生轉移，常規的放療、化療和手術無法有效控制癌細胞的局部和全身轉移。由于靶向藥物能特異性抑制腫瘤細胞的增殖，因此，常被用于乳腺癌過度表達HER-2的治療。曲妥珠單抗是一種針對HER-2原癌基因腫瘤的針對性藥物，靜脈注射后，抗體靶向（特異性）作用于HER-2受體過度表達的腫瘤細胞，抑制生長因子與腫瘤細胞的相互作用，這種作用是由于生長因子結合的競爭性抑制機制，HER-2受體結構的解離，HER-2受體表達下調或HER-2受體信號通路干擾，具有起效迅速，可選擇性殺傷腫瘤細胞的特點，能顯著提高乳腺癌的生存率。該藥通過作用于HER-2受體的胞外部分，抑制HER-2和EGFR異二聚體的形成，阻斷Akt等酶的活性，進而使原癌基因失活，最終阻止癌癥的發生。與化療藥物比較，曲妥珠單抗具有以下作用機制：①阻礙信號轉導途徑的激活，抑制乳腺癌的增殖；②抑制HER-2等血管生長因子的生長，從而更能促使HER-2呈陰性。但曲妥珠單抗作為一種生物制劑，存在許多不良反應，如呼吸困難、低血壓、心動過速等，其中最嚴重的是心臟毒性[6]。

心臟毒性發生的重要指標是CK-MB和HBDH。本研究結果顯示，T0、T1、T2、T3時，兩組CK-MB、HBDH水平比較差異無統計學意義，分析原因為，正常情況下，血清CK-MB升高，12～36 h達頂峰，72 h內恢復正常，且有一定的時效性，因此，測量時間尤為重要。正常人心室肌中存在BNP，心功能損害可引起BNP升高，與心力衰竭程度呈正相關；而NT-proBNP對心功能評價的敏感性較高。本研究結果顯示，T1、T2、T3時，觀察組心電圖異常率高于對照組（P＜0.05），觀察組血清TnI和NT-proBNP水平均高于對照組（P＜0.05），說明化療序貫放療后應用曲妥珠單抗可改善乳腺癌患者TnI、NT-proBN水平，但心電圖異常率與心臟毒性較高，心功能損害更嚴重，這可能與HER-2信號肽有關，其下游信號轉導途徑與正常心功能密切相關。曲妥珠單抗可抑抑制HER-2蛋白的表達，影響心功能，導致心力衰竭，因此，治療期間應實時檢測患者的心功能[7-8]。

綜上所述，化療序貫放療后應用曲妥珠單抗可改善乳腺癌患者TnI、NT-proBN水平，但心電圖異常率與心臟毒性較高，因此，在應用曲妥珠單抗前，需對乳腺癌患者進行心功能安全性檢查，密切監測患者的心功能。