不同臨床分型新型冠狀病毒肺炎患者免疫相關(guān)指標(biāo)的特點分析

鄭勝，王夢遠(yuǎn)，崔勇，鐘永富，徐躍

（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院（錦州醫(yī)科大學(xué)研究生培養(yǎng)基地），重慶 404000）

目前，全球累計報告新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）確診病例超過1 940萬例，死亡病例超過72萬例，82個國家確診病例超過萬例，疫情已對各個國家和地區(qū)的人群健康、全球經(jīng)濟等造成巨大影響。為控制新型冠狀病毒肺炎疫情的蔓延、挽救患者生命，我國迅速采取多項措施，包括禁止人群聚集、設(shè)置集中收治點全力救治患者等，在短時間內(nèi)控制疫情，降低病死率。本院一直工作于重慶市4個新型冠狀病毒肺炎患者集中救治點的第一線，本研究通過分析新型冠狀病毒肺炎患者的免疫相關(guān)指標(biāo)特點及不同類型患者指標(biāo)變化，旨在初步探討患者相關(guān)指標(biāo)變化的原因，為患者診療措施提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1—3月重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院新型冠狀病毒肺炎患者集中救治點確診的206例新型冠狀病毒肺炎患者作為研究對象。

1.2 方法

1.2.1 病例診斷及分型 根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第四版、第五版、第六版）》[1-3]中病例診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，開展病例診斷及臨床分型。

病例診斷：具有流行病學(xué)史、符合臨床表現(xiàn)中任意2條或無明確流行病學(xué)史符合臨床表現(xiàn)3條，同時，采集呼吸道標(biāo)本經(jīng)實時熒光RT-PCR檢測核酸陽性者，并與其他病毒引起的上呼吸道感染、其他病毒性肺炎、肺炎支原體感染、非感染性疾病等進(jìn)行鑒別。

臨床分型：根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、有無呼吸衰竭休克等表現(xiàn)，將確診病例分為輕型、普通型、重型、危重型4種。

1.2.2 治療方法 依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第四版、第五版、第六版）》，開展新型冠狀病毒肺炎病例的治療。在一般支持治療基礎(chǔ)上，采用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，胸腺五肽免疫治療，結(jié)合中藥方劑治療。重型和危重型患者在對癥治療基礎(chǔ)上，積極治療原有基礎(chǔ)疾病，及時進(jìn)行呼吸、循環(huán)支持等。

1.3 觀察指標(biāo) 采集新型冠狀病毒肺炎患者靜脈血，測定血常規(guī)及免疫相關(guān)指標(biāo)，包括淋巴細(xì)胞計數(shù)、T淋巴細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞因子白介素IL-6、CD4+細(xì)胞數(shù)、CD8+細(xì)胞數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料如符合正態(tài)分布采用“±s”描述，采用t檢驗或方差分析進(jìn)行統(tǒng)計推斷；如不符合正態(tài)分布則采用M（P25～P75）描述，采用秩和檢驗進(jìn)行統(tǒng)計推斷；計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例基本情況 206例新型冠狀病毒肺炎患者的平均年齡為48（36～56）歲，4種臨床分型患者的平均年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），從輕型、普通型、重型到危重型患者的平均年齡不斷增大（P＜0.001）。206例患者的性別比為1.15∶1，不同臨床分型性別比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。20.39%的患者具有基礎(chǔ)疾病，不同臨床分型間患者的基礎(chǔ)疾病患病率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，從輕型、普通型、重型到危重型患者不斷升高（P＜0.001）。感染途徑分析表明，武漢旅居史和密切接觸患者感染的患者比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不同臨床分型間患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 206例新型冠狀病毒肺炎患者基本情況Table 1 Basic information of 206 patients with novel coronavirus pneumonia

206例新型冠狀病毒肺炎患者的平均住院時間為13.0（10.5～18.0）d，4種臨床分型病例的住院時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），危重型住院時間最長，輕型住院時間最短。病例的臨床癥狀分析表明，有50.97%的病例出現(xiàn)發(fā)熱，4種臨床分型間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），重型病例出現(xiàn)發(fā)熱的占比最高，危重型病例出現(xiàn)發(fā)熱的占比最低。54.37%的患者出現(xiàn)咳嗽，4種臨床分型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)過綜合治療后，死亡4例，死亡病例均為危重型，見表2。

表2 206例新型冠狀病毒肺炎患者臨床癥狀及結(jié)局Table 2 Clinical symptoms and outcomes of 206 patients with novel coronavirus pneumonia

2.2 相關(guān)免疫指標(biāo)檢測結(jié)果 檢測分析206例新型冠狀病毒肺炎患者的有關(guān)免疫指標(biāo)，見表3。

表3 206例新型冠狀病毒肺炎患者相關(guān)免疫指標(biāo)檢測結(jié)果Table 3 Test results of relevant immune indexes of 206 patients with novel coronavirus pneumonia

206例新型冠狀病毒肺炎患者的平均IL-6水平為6.92（3.71～17.75）pg/mL，4種臨床分型患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），輕型和普通型患者的平均IL-6水平在正常范圍內(nèi)，重型和危重型患者的IL-6水平明顯升高，平均水平為輕型和普通型患者的5～10倍。

所有患者的T淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+細(xì)胞數(shù)平均水平均低于參考值范圍下限，淋巴細(xì)胞計數(shù)和CD8+細(xì)胞數(shù)平均水平在正常范圍。不同臨床分型分析表明，4種臨床分型患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)、T淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+細(xì)胞數(shù)和CD8+細(xì)胞數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），重型和危重型患者的上述4個指標(biāo)平均水平均低于參考值范圍下限。從輕型、普通型到重型、危重型，隨著病情分級加大，各項指標(biāo)呈逐級降低的趨勢（P＜0.05）。

3 討論

新型冠狀病毒肺炎已成為全球大流行的傳染病，分析新型冠狀病毒感染人體后的相關(guān)免疫指標(biāo)變化，對進(jìn)一步探討新型冠狀病毒感染致病的病理變化，及尋找病毒感染后的關(guān)鍵指標(biāo)作為臨床診療的依據(jù)，均有重要意義。本研究分析重慶市某新型冠狀病毒肺炎患者集中救治點的臨床相關(guān)信息，重點探討不同患者分型與相關(guān)免疫指標(biāo)的關(guān)系。

本研究中的206例新型冠狀病毒肺炎確診患者以中年為主，不同分型性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，感染途徑來源比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中重型和危重型患者的年齡明顯偏大、具有基礎(chǔ)疾病的占比較高、住院時間明顯較長，重型患者發(fā)熱比例較高，死亡病例均為重型和危重型患者。從基本特征看，新型冠狀病毒肺炎主要感染中青年，老年患者尤其患有基礎(chǔ)疾病的患者易發(fā)展為重型和危重型，發(fā)病死亡的發(fā)生率明顯高于其他患者，與其他報道相似。有研究顯示，2型糖尿病患者感染新型冠狀病毒肺炎后，發(fā)展為重癥或危重癥的風(fēng)險高于其他患者。本研究中15例患者有2型糖尿病的基礎(chǔ)疾病，其中13例發(fā)展為重型和危重型，有1例發(fā)病死亡。原因可能是引發(fā)的高炎癥狀態(tài)導(dǎo)致的免疫失衡，及由于胰腺胰島細(xì)胞中的新型冠狀病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）表達(dá)較高所致。與非糖尿病患者比較，新型冠狀病毒肺炎患者的多種酶和炎癥細(xì)胞因子水平較高，可能導(dǎo)致糖尿病患者在感染新型冠狀病毒后病情更易發(fā)生惡化[4]。

206例新型冠狀病毒肺炎患者中，重型和危重型患者的IL-6升高明顯，平均水平為正常值上限的4～8倍。死亡病例的IL-6水平明顯升高，最高者達(dá)參考值范圍上限23倍。根據(jù)最新研究結(jié)果，新型冠狀病毒感染人體后的損害嚴(yán)重程度主要與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)[5]。病毒感染后，炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放增多，以IL-6為主的細(xì)胞因子可通過多種信號通路激活參與免疫反應(yīng)，促使局部巨噬細(xì)胞聚集，而被細(xì)胞因子激活的巨噬細(xì)胞及被病毒感染的樹突狀細(xì)胞導(dǎo)致更廣泛的免疫反應(yīng)，更多的炎癥細(xì)胞聚集到炎癥部位，釋放大量的細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起組織損傷。過量的細(xì)胞因子可能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，引起全身細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能障礙，嚴(yán)重者甚至死亡[6]。

基于以上研究結(jié)果，有研究者提出，可將血清IL-6水平作為新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴(yán)重程度及疾病預(yù)后的觀察指標(biāo)[7]。此外，IL-6水平可作為是否使用有創(chuàng)通氣的預(yù)測指標(biāo)，即作為患者是否會發(fā)生呼吸衰竭的重要指示指標(biāo)[8]，可幫助臨床醫(yī)生判斷病情及制定醫(yī)療決策。如考慮采用免疫調(diào)節(jié)劑，包括能阻斷IL-6的特異性單克隆抗體或具有良好安全性的免疫抑制劑等，與抗病毒藥物聯(lián)合，用于新型冠狀病毒肺炎患者尤其是重癥患者的輔助治療[9-10]。

除IL-6水平明顯變化外，本研究中的新型冠狀病毒肺炎患者淋巴細(xì)胞計數(shù)和CD4+細(xì)胞數(shù)低于正常值，尤其重型和危重型患者明顯降低。研究表明，T淋巴細(xì)胞水平與新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重程度呈相關(guān)性。在淋巴細(xì)胞明顯減少的同時，炎癥因子卻持續(xù)增加，構(gòu)成細(xì)胞因子風(fēng)暴，會抑制抗新型冠狀病毒的適應(yīng)性免疫，如患者年齡較大，或處于免疫功能受損狀態(tài)，再加上高血壓、糖尿病等其他基礎(chǔ)疾病，免疫系統(tǒng)在急性期無法有效抑制清除病毒，患者發(fā)展為重型或危重型發(fā)生率較高[11]。有研究顯示，新型冠狀病毒感染后，重癥患者的T淋巴細(xì)胞水平呈持續(xù)下降，病毒無法完全清除加上細(xì)胞因子風(fēng)暴的廣泛組織損傷作用，可導(dǎo)致死亡；而輕癥患者的T淋巴細(xì)胞水平在治療一段時間后會逐漸升高直至恢復(fù)到正常水平，病毒被清除而痊愈[12]。因此，CD4+、CD8+、T淋巴細(xì)胞數(shù)的降低可認(rèn)為與新型冠狀病毒肺炎患者尤其是重型和危重型患者的病程相關(guān)，其水平也可作為預(yù)測新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。在臨床治療措施的選擇中，改善T淋巴細(xì)胞功能可能是新型冠狀病毒重癥肺炎患者潛在的治療策略[13]。

綜上所述，本研究中206例新型冠狀病毒肺炎患者的相關(guān)指標(biāo)提示，IL-6、T淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+細(xì)胞數(shù)、CD8+細(xì)胞數(shù)可作為患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的觀測性指標(biāo)，其中IL-6和T淋巴細(xì)胞數(shù)的預(yù)示作用較強。建議在新型冠狀病毒肺炎患者的治療過程中，密切觀察患者的上述指標(biāo)及變化，尤其具有2型糖尿病等基礎(chǔ)疾病、年齡較大的患者。同時，在治療措施選擇上，可考慮IL-6阻斷抗體或免疫調(diào)節(jié)劑，以減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴造成的組織廣泛性損傷，降低患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征及全身多器官功能衰竭的風(fēng)險，避免發(fā)展為重型或危重型，從而降低死亡率。此外，本研究還同時使用了中藥治療，其對新型冠狀病毒的療效及作用機理尚待進(jìn)一步研究。