難治性抑郁癥患者血清皮質醇及甲狀腺激素水平的對照研究

饒冬萍，鄒燦芳，郁俊昌

（廣州醫科大學附屬腦科醫院精神科，廣東 廣州 510370）

目前全球抑郁癥患病率高，已成為最主要的致殘性疾病 之一，且仍有30%的患者在經過規范化藥物治療后病情無明顯改善，通常被稱為難治性抑郁癥,難治性抑郁癥具有復發率高、致殘率高和生活質量低等特點，給患者帶來痛苦，給社會和家屬帶來極大的負擔[1]。目前，難治性抑郁癥的病理機制尚不明確。研究發現抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺皮質（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）系統存在功能亢進，而下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitary-thyroid–adrenocortical，HPT）系統功能低下，主要表現為血清皮質醇水平升高，促甲狀腺釋放激素興奮試驗遲鈍等[2]。難治性抑郁癥與非難治性抑郁癥是否存在不同的病理機制目前還處于探索階段。本研究旨在比較難治性抑郁癥患者與非難治性抑郁癥患者血清皮質醇水平、甲狀腺激素水平是否存在差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2020年1月本院收治的難治性抑郁癥患者（難治性組，n=24）和非難治性抑郁癥患者（非難治性組，n=95）作為研究對象，正常對照組（n=60）來自社區的正常體檢者。

1.1.1 難治性組 納入標準：符合ICD-10抑郁癥的診斷標準，此次發作已經使用過≥2種不同種類抗抑郁藥充分治療無效，目前仍符合抑郁發作的診斷標準[3]；17項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD17）[4]≥17分；18～65歲；簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重軀體疾病或腦器質性疾病；入組前1個月內使用過精神活性物質；入組前2個月內接受過長效精神阻滯劑治療；合并其他精神障礙（如精神發育遲滯、物質依賴等）；有嚴重的自殺觀念或自殺行為；正接受激素類藥物治療；既往已明確診斷有皮質醇增多癥、甲狀腺功能減退或亢進；孕婦及哺乳期女性；肥胖癥；入組前1周內有大量酗酒史。

1.1.2 非難治性組 納入標準：符合ICD-10抑郁癥的診斷標準，未經抗抑郁藥治療或曾經使用過1種抗抑郁藥治療無效，目前仍符合抑郁發作診斷標準；HAMD17≥17分；18～65歲；簽署知情同意書。排除標準：同難治性組。

1.1.3 正常對照組 納入標準：身體健康，無精神疾病史；18～65歲；簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重軀體疾病或腦器質性疾病；入組前1個月內使用過精神活性物質；正接受激素類藥物治療；既往已明確診斷有皮質醇增多癥、甲狀腺功能減退或亢進；孕婦及哺乳期女性；肥胖癥；入組前1周內有大量酗酒史。

1.2 方法

1.2.1 采血 于上午8：00左右采集抑郁癥患者空腹靜脈血，2 h內進行離心、分離血清或血漿、待測。

1.2.2 檢測方法 皮質醇、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free Triiodothyronine，FT3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）的檢測均采用電化學發光法，檢測儀器及試劑盒由雅培公司提供。觀察指標正常參考值，皮質醇：4.2～38.4μg/dL；TSH：0.35～4.94μIu/mL；T3：0.88～2.44 nmol/L；FT3：2.63～5.7 pmol/L；T4：62.68～150.8 nmol/L；FT4：9.01～19.05 pmol/L。

1.3 觀察指標 比較3組血清皮質醇水平、甲狀腺激素水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以“±s”表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或F分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 難治性組24例，其中男13例，女11例；年齡18～65歲，平均（36.8±13.8）歲；總病程7～480個月，中位數（60±25）個月；發作次數1～8次，中位數（3±1.5）次。非難治性組95例，其中男50例，女45例；年齡18～65歲，平均（35.3±12.6）歲；總病程1～310個月，中位數（22±6.5）個月；發作次數1～6次，中位數（1.4±0.2）次。正常對照組60人，其中男33人，女27人；年齡18～65歲，平均（36.5±11.3）歲。

3組年齡、性別等臨床資料比較差異均無統計學意義。難治性抑郁癥組與非難治性抑郁癥組HAMD評分比較差異無統計學意義，難治性抑郁癥組發作次數更多、病程更長，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 3組血清皮質醇水平、甲狀腺激素水平比較 非難治性組血清皮質醇水平高于難治性抑郁癥患者、正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較，非難治性組與難治性組、非難治性組與正常對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），難治性組與正常對照組比較差異無統計學意義；難治性組、非難治性組T3、FT3、T4、FT4均低于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較，難治性組、非難治性組T3、FT3、T4、FT4分別與正常對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），難治性組與非難治性組患者T3水平比較差異無統計學意義，難治性組FT3、T4、FT4均低于非難治性組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 難治性組、非難治性組及正常對照組血清皮質醇水平、甲狀腺激素水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum cortisol and thyroid hormone among refractory,non-refractory and normal control group(±s)

表1 難治性組、非難治性組及正常對照組血清皮質醇水平、甲狀腺激素水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum cortisol and thyroid hormone among refractory,non-refractory and normal control group(±s)

注：TSH，促甲狀腺激素；T3，三碘甲狀腺原氨酸；FT3，游離三碘甲狀腺原氨酸；T4，甲狀腺素；FT4，游離甲狀腺素

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3 討論

皮質醇是HPA軸的終末產物，本研究結果顯示，非難治性組血清皮質醇水平高于正常對照組（P＜0.05），與既往研究結果[5-6]一致，提示非難治性抑郁癥患者存在HPA亢進。本研究結果顯示，難治性組血清皮質醇水平低于非難治性組、與正常對照組比較差異無統計學意義。難治性抑郁癥患者長期受復雜社會心理因素的影響，研究[7]發現持續暴露在應激下的個體能逐漸適應，致使皮質醇水平逐漸恢復，但在慢性應激下出現新的應激時能使HPA軸功能出現明顯亢進。既往研究認為抑郁癥患者發病階段HPA軸功能處于亢進狀態[8]，隨著病程增加，HPA軸功能亢進程度越不明顯[9]。有研究認為，慢性抑郁癥患者的血清皮質醇水平無明顯變化或呈下降趨勢[10]，長期使用抗抑郁藥物治療會使已經發生紊亂的HPA軸功能逐漸恢復正常[11]，皮質醇水平升高更易見于未服用藥物或急性抑郁癥患者[6]。本研究中，難治性組血清皮質醇水平低于非難治性組，與正常對照組比較差異無統計學意義，考慮與病程長、反復發作及多次使用抗抑郁藥物有關。

既往研究發現8%～17%的抑郁癥患者存在HPT軸的異常，在正常人群中，TSH基礎升高率約占5%，甲狀腺激素和兒茶酚胺及腎上腺素能受體在中樞神經系統中存在相互作用，甲狀腺激素在抑郁癥的發生和恢復過程均可能起一定作用[12-13]，本研究結果顯示，難治性組和非難治性組T3、FT3、T4、FT4均低于正常對照組（P＜0.05），與上述研究結果一致。抑郁癥患者存在甲狀腺激素改變，原因可能是抑郁癥患者由于長期心理障礙導致體內神經內分泌代謝改變，抑制甲狀腺軸功能有關。

Kornstcin等[14]研究發現52%難治性抑郁癥患者患有亞臨床型甲狀腺功能減退，可能難治性抑郁癥患者的HPT軸異常更明顯。本研究結果顯示，難治性組FT3、T4、FT4水平均低于難治性組（P＜0.05），與張文蔚等[15]的研究結果一致，進一步印證部分難治性抑郁癥患者加用甲狀腺素治療后可明顯提高療效[16]。在中樞神經系統中，甲狀腺激素、膽堿能及腎上腺素能受體間相互作用，甲狀腺素易拮抗甲腎上腺素能的神經傳遞作用，影響β-腎上腺素受體或5-羥色胺受體，從而起到加強抗抑郁藥治療難治性抑郁癥的效果。

綜上所述，本研究未發現難治性抑郁癥患者存在HPA亢進，難治性抑郁癥患者血清FT3、T4、FT4偏低程度與非難治性抑郁癥患者比較更明顯。抗抑郁藥合并甲狀腺激素治療難治性抑郁癥患者可能是一種有價值和可選的方案。但由于難治性抑郁癥患者樣本較難收集，未來有必要在更大的樣本中分析難治性抑郁癥患者的神經內分泌情況，為臨床治療提供更有利的客觀依據。