小劑量地塞米松輔助治療妊娠期肝內膽汁淤積癥對NLR和PLR值及肝功能的影響

蔣鐵根 鄭麗

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)發病機制復雜，重度或治療效果不佳的ICP可明顯增加圍產兒的并發癥和產后出血發生率，早期干預治療能改善肝臟功能，降低產科風險[1]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸能促進膽汁的分泌和排泄，減輕肝內膽汁淤積癥狀，改善肝臟功能[2]。有研究證實[3]，ICP患者機體處于炎癥高反應狀態，母胎的免疫調節和代謝功能異常，誘發和加重膽汁淤積和肝功能損害。地塞米松為糖皮質激素類藥物，具有強大的抗炎和免疫抑制作用，能有效控制機體的炎癥水平[4]。近年來，我們對ICP患者給予小劑量地塞米松輔助治療，觀察其對炎癥、肝功能和妊娠結局的影響，現將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇海安市腫瘤醫院婦產科2018年1月—2020年3月收治的ICP孕產婦72例作為研究對象。納入標準：孕期無法解釋的皮膚瘙癢，總膽汁酸(TBA)≥10 μmol/L，排除其他肝膽器質性疾病，符合ICP的診斷標準[5]；首次確診，病歷資料完整，未經ICP 相關治療；患方知情同意，獲得醫學倫理審批。(3)排除標準：其他各型肝炎，肝膽系統惡性腫瘤、梗阻性疾病；其他原因導致的皮膚瘙癢；妊娠期其他合并癥，血液系統和免疫功能異常；重要器官功能不全，嚴重糖尿病；胎兒畸形或先天性疾病，藥物使用禁忌證，智力障礙或精神異常不能配合研究等。年齡20～35歲，平均(26.57±3.41)歲；孕周28～37周，平均(33.67±1.84)周；病程2～17周，平均(8.12±2.47)周；初產婦30例，經產婦42例；平均孕次(2.64±0.73)次，平均產次(1.75±0.42)次。根據隨機數字表示法分成對照組和觀察組，各36例；兩組一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、研究方法

(1)對照組：加強產婦和胎兒的監護，囑產婦取左側臥位休息，適當吸氧，以增加胎盤血流量；做好生活飲食指導、心理疏導等生活干預。將丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液(廠商：雅培制藥；國藥準字：J20171064)0.5 g加入5%葡萄糖溶液250 mL中緩慢靜滴，每天1次，2周為1個療程。(2)觀察組：在對照組的基礎上，加用地塞米松磷酸鈉注射液(生產商：國藥容生制藥；國藥準字：H41020035；規格：2 mg/1 mL)治療。地塞米松6～8 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴，每天1次，5～7 d后改成4 mg；2周為1個療程。

三、觀察指標

(1)炎癥指標：采用ELISA法檢測血清白細胞介素12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；采用血細胞分析儀檢測各類血細胞的絕對值，計算中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血小板/淋巴細胞比值(PLR)值。(2)肝功能指標：檢測血清甘膽酸(CG)與TBA、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)水平。(3)臨床癥狀指標：評價瘙癢癥狀評分和匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)和生活舒適指數(SSD)等指標。(4)圍產兒并發癥：統計胎兒宮內窘迫、羊水污染Ⅱ°以上、早產、新生兒窒息、新生兒入住NICU等發生率。(5)不良反應：監測和處理藥物不良反應。

四、統計學方法

結 果

一、炎癥指標變化的比較

兩組IL-12、TNF-α、NLR和PLR等指標治療前無顯著差異(P>0.05)；治療2周時觀察組指標顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組炎癥指標變化的比較

二、肝功能指標變化的比較

兩組CG、TBA、ALT和ALP水平治療前無差異(P>0.05)；治療2周時觀察組指標顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肝功能指標變化的比較

三、臨床指標變化的比較

兩組瘙癢癥狀、PSQI和SSD評分治療前無顯著差異(P>0.05)；治療2周時觀察組瘙癢癥狀和PSQI評分顯著低于對照組，SSD評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床指標變化的比較

四、圍產兒并發癥的比較

兩組均未發生圍產期母嬰死亡病例。觀察組的胎兒宮內窘迫、羊水污染、早產、新生兒窒息、新生兒入住NICU等圍產兒并發癥率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組療效指標的比較

五、藥物不良反應

兩組僅出現數例輕微的胃腸道不適和皮疹等輕度反應，觀察組無炎癥感染、消化性潰瘍、骨質疏松、心血管損害、停藥綜合征、胎兒畸形等嚴重不良反應。兩組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

討 論

有研究證實[6]，血清TBA和CG水平顯著升高，刺激肝細胞分泌多種IL和TNF等炎癥介質，誘發和活化中性粒細胞和血小板的聚集黏附能力，引發過氧化應激反應，提高機體的炎癥狀態。母體的炎癥反應可損傷胎盤和導致灌注和生理功能障礙，與胎兒的負面影響呈顯著相關性。本研究中，觀察組患者加用小劑量地塞米松治療2周后，IL-12和TNF-α水平、NLR和PLR值等炎癥指標較治療前和對照組顯著下降(P<0.05)，明顯抑制了機體過氧化應激反應，減輕了炎癥狀態。IL-12和TNF-α能誘導多種細胞因子的產生和促進炎癥反應，是Th1細胞免疫應答的決定因素；NLR和PLR是利用血常規參數衍生的新型炎癥標志物，反映了機體的炎癥水平和程度，可作為ICP輔助診斷和病情評估的標志物[7]。地塞米松具有強大的非特異性抗炎作用，能抑制中性粒細胞和巨噬細胞向血管外移行，降低毛細血管壁的通透性，穩定細胞溶酶體膜，減輕炎癥浸潤性反應；抑制TL和和TNF等多種炎癥細胞因子的基因表達水平，從而抑制炎癥反應和細胞免疫[8]。孫淵淵[9]研究證實突發性耳聾患者的NLR和PLR值相對較高，采用地塞米松聯合音樂治療后，NLR和PLR值明顯降低，有助于聽力的提高，改善了疾病預后；李桂香等[10]對ICP患者在SAMe治療的基礎上加用地塞米松治療，顯著降低了IL-12和TNF-α水平，減輕肝臟炎癥反應，均與本研究的結果相一致。

內分泌激素失衡是ICP的主要發病機制之一，血清雌激素和孕酮水平隨著孕周的增加而不斷增高，肝細胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降，合成和代謝功能下降；膽管平滑肌張力降低，肝臟對膽汁的攝取和排泄能力下降，導致膽汁不同程度的淤積；機體的氧化應激和炎癥反應水平升高，致使血中CG含量增高[11]。血清TBA和CG水平持續升高，毛細血管內膽汁淤積及膽栓形成，肝細胞發生脂肪變性、水腫和點狀壞死，肝功能出現程度不同的損害。膽酸在外周循環中的堆積，刺激感覺神經末梢產生皮膚瘙癢癥狀，影響患者的睡眠質量，降低了生活舒適度[12]。本研究中，觀察組治療后CG、TBA、ALT和ALP水平較治療前和對照組顯著下降，瘙癢癥狀和PSQI評分顯著降低，SSD評分升高(P<0.05)，改善了肝功能和臨床癥狀，提高了生活舒適度。ALT和ALP是肝功能損傷最常用的肝酶指標；TBA是肝功能損害時較早出現的指標，CG是妊娠晚期血清最主要的膽汁酸組分，能敏感地反映肝損害的程度。地塞米松能通過胎盤屏障，誘導溶酶體活性抑制雌激素產生，減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，從而非特異性降低膽紅素水平；地塞米松具有強大的抗過敏作用，減輕過敏性充血水腫、炎性滲出和皮疹，改善皮膚瘙癢等癥狀[4]。譚白菊[13]對ICP患者加用地塞米松治療，TBA、TBil、ALT、AST等水平顯著下降，改善了免疫功能狀態和肝臟功能；雷小紅等[3]對ICP患者聯合地塞米松治療，ALT、AST、DBil和TBA等肝功能指標顯著降低，皮膚瘙癢改善程度高于對照組，均與本研究的結果相一致。

高血清CG和TBA水平的細胞毒性促進組織細胞的氧化磷酸化，影響機體的代謝功能；破壞線粒體膜產生大量的氧自由基，損害胎盤組織及胎兒細胞，影響胎兒呼吸功能；高濃度膽汁刺激和誘發臍動脈和胎盤絨毛血管收縮，胎盤灌注量明顯減少；刺激和增強子宮平滑肌的收縮，增加了胎兒窘迫、胎糞污染和早產率，顯著提高圍產兒的并發癥和病死率[1]。在本研究中，觀察組的胎兒宮內窘迫、羊水污染、早產、新生兒窒息、新生兒入住NICU等圍產兒并發癥發生率均低于對照組(P<0.05)，顯著改善了妊娠結局。地塞米松通過強大的抗炎、抗過敏和免疫抑制作用，降低胎盤血管對某些血管活性物質的敏感性，解除臍血管和胎盤絨毛血管的痙攣，改善胎盤血液動力學；還能促進胎兒的肺成熟，避免早產兒發生窒息和呼吸窘迫綜合征[2]。向華[14]對ICP患者聯合地塞米松治療，炎癥指標和肝功能指標水平明顯下降，早產率、剖宮產率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率顯著下降，總有效率明顯提高，抑制了母體炎癥反應，促進了胎兒生長；高曉貞[19]對ICP患者加用地塞米松治療，肝功能指標明顯改善，剖宮產、羊水污染、胎兒窘迫和新生兒窒息率顯著低于常規組，改善了妊娠結局，均與本研究的結果相一致。

地塞米松屬于糖皮質激素，在取得較好療效的同時，藥物不良反應也是臨床關注的話題，長期大劑量使用可能會出現庫欣綜合征、誘發感染、上消化道潰瘍、抑制胎兒下丘腦垂體的發育、精神癥狀、加重高血壓和高血糖等，但個體差異較大[15]。本研究中首先排除用藥的禁忌證，根據患者的體質量指數每天采用6～8 mg的小劑量給藥，使用5～7 d后改成4 mg，總療程一般不超過2周，避免了長期大劑量使用皮質激素帶來的不良反應；觀察組患者僅有數例輕微的胃腸道不適和皮疹，未發生消化性潰瘍、誘發感染、心血管損害、停藥綜合征、胎兒畸形等嚴重不良反應，兩組的不良反應率比較無顯著差異(P>0.05)，證實了小劑量地塞米松治療ICP對母嬰具有較高的安全性。李桂香等[10]對ICP患者在SAMe治療的基礎上加用地塞米松治療，未發生明顯不良反應和事件，安全性高，與本研究的結果相一致。

綜上所述，采用地塞米松輔助治療ICP，能減輕機體炎癥反應，促進膽汁的代謝和排泄，改善肝功能和妊娠結局，降低產科風險，臨床用藥安全性較高。