慢性乙型肝炎患者停藥導致肝衰竭發生的特征及影響預后的相關因素分析

段興剛 劉立 劉良婷 王應甜 范群雄

慢性乙型肝炎是一種慢性肝臟疾病，由乙型肝炎病毒感染引起。目前，我國慢性乙型肝炎患者約有3 000萬，患病人數也在逐年增多[1]。慢性乙型肝炎的治療以抗病毒治療為主，而抗病毒治療應用最為廣泛為核苷(酸)類似物，其通過抑制病毒復制進而降低病毒水平。研究發現，長期應用核苷(酸)類似物停藥后可能會出現病毒水平立刻劇增，病情迅速發展，少數患者可出現停藥后肝功能衰竭，威脅生命[2]。因此，本研究以慢性乙型肝炎停藥導致肝衰竭發生的患者為研究對象，探討其臨床特征及預后。

資料與方法

一、一般資料

研究對象選取2015年1月至2020年1月間醫院收治的慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭(ACLF)患者106例，納入標準：①停藥；②依據《肝衰竭診治指南(2012)》(后簡稱《指南》)診斷ACLF[3]。排除標準：①合并慢性肝臟疾病；②合并惡性腫瘤。停藥標準：①依據《慢性乙型肝炎防治指南(2015)》，符合停藥標準[4]；②HBeAg(+)患者，規律治療時間≥4年+鞏固治療時間≥3年(鞏固治療前：肝功能正常，HBV DNA檢測值低于下限)；③HBeAg(-)患者，HBsAg消失，HBV DNA未檢出，鞏固治療時間≥1.5年。依據《指南》，將ACLF分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級[3]。

二、研究方法

收集患者基線資料，收集患者生化指標資料，包括：凝血、肝功能、乙肝兩對半、血清HBV DNA定量。凝血、肝功能等均進行生化分析；血清HBV DNA進行PCR分析；乙肝兩對半進行化學發光法檢測，HBsAg檢測上限：250 IU/mL，超過上限檢測值，予以稀釋500倍后行定量檢測。生化分析：全自動生化分析儀(美國，貝克曼)；PCR：檢測下限為500拷貝/mL，試劑盒采用上海復興公司；化學反光：采用雅培i2000系統微粒體法。

研究對象分為生存組和死亡組，判定：依據第12周生存結果，分別為47例、59例。比較兩組患者上述指標及臨床差異。

由于停藥導致肝衰竭后，對患者立即實施救治，具體包括：①強效低耐藥核苷(酸)類似物；②人工肝臟支持治療；③定期電話隨訪或門診隨訪。

三、統計學分析

所有統計學資料都采用SPSS21.0專業統計學軟件進行數據分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，進行t檢驗。偏癱分布計量資料以中位數和四分位數間距[M(P25～P75)]表示，進行Mann-WhitneyU檢驗。所有的計數資料以百分數(n,%)表示，用χ2檢驗。采用Logistic回歸對影響預后的相關因素進行分析。P<0.05 評價為差異具有顯著性。

結 果

一、基本資料

共收集由于停藥導致肝衰竭的慢性乙型肝炎患者106例。其中，男/女為82/24；年齡在23～72歲間，平均年齡為(50.25±14.38)歲；合并肝硬化者55例；HBeAg(+)患者23例，HBeAg(-)患者21例；抗病毒治療時間在6～98個月，中位數為38個月；停藥至肝衰竭出現時間在1～22個月，中位數為8個月。抗病毒治療方案：拉米夫定27例、恩替卡韋46例、替諾福韋5例、替比夫定7例、阿德福韋酯13例、拉米夫定聯合阿德福韋酯11例。依據第12周存活情況分為生存組47例和死亡組59例，病死率為55.66%。依據抗病毒藥物耐藥性及抗病毒藥效，將患者分為強效低耐藥組48例和低效高耐藥組58例，兩組患者病死率分別為52.08%(25/48)和53.45%(31/58)，比較后差異不顯著(P>0.05)。

二、兩組抗病毒治療情況

兩組患者抗病毒治療時間、ACLF發病時間相似(P>0.05)，見表1。死亡組患者肝硬化發生率為88.14%(52/59)，生存組患者肝硬化發生率為18.75%(9/48)，前者顯著高于后者(χ2=50.96，P<0.05)。

表1 兩組抗病毒治療情況

三、兩組生化指標及病毒定量

生存組患者白蛋白、γ-谷氨酰轉肽酶、膽堿酯酶水平均顯著高于死亡組，生存組總膽紅素、凝血酶原時間、國際標準化比值、MELD評分均顯著低于死亡組，差異均顯著(P<0.05)。兩組患者ACLF分級比較，差異顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生化指標及病毒定量

四、影響預后的相關因素

采用Logistic納入年齡、MELD評分、ACLF分級、肝硬化等因素，對影響預后的因素進行分析，提示：ACLF分級和肝硬化是影響預后的獨立預測因素。見表3。

表3 影響預后的相關因素

討 論

慢性乙型肝炎的治療以規律性抗病毒治療為主。目前，包括我國及國際社會的多個慢性乙型肝炎診治指南，對于何時停止抗病毒治療均有不同標準，但是大致相似。多個指南均指出慢性乙型肝炎停藥后，肝炎患者可出現不同的臨床轉歸或結局，其中對于生命威脅最大的臨床結局為肝衰竭。研究表明，停止抗病毒治療后，病毒復制短期內明顯提高，導致肝細胞損傷迅速加重，由肝功能不全，逐步發展為肝功能衰竭[5]。因此，對于抗病毒治療停藥后慢性乙型肝炎患者出現肝衰竭應當引起臨床醫師警惕。

本研究中，兩組患者抗病毒治療時間中位數、停藥至肝衰竭出現時間中位數比較，差異不顯著。提示：慢性乙型肝炎由于停藥導致的肝衰竭，與規律抗病毒治療時長無關，并且與停藥時間無關。Lee等[6]研究指出，慢性乙型肝炎患者立即停止核苷酸類似物抑制病毒復制，可迅速導致肝功能損傷，診治肝衰竭，這一結局與核苷酸類似物治療療程無關，并且與停藥至發生肝衰竭的時長無關[6]。這與本研究結果相似。筆者認為，目前多數指南對于停藥標準要求較高，絕大多數患者無法實際達到停藥標準，故臨床工作中，絕大多數停藥患者并非達到停藥標準，使得抗病毒治療效果有限，停藥后肝衰竭的出現與抗病毒治療的療程相關性不高。本研究發現，生存組患者γ-谷氨酰轉肽酶、膽堿酯酶水平均顯著高于死亡組。肝功能衰竭患者的γ-谷氨酰轉肽酶、膽堿酯酶水平越高，提示患者肝功能越好，越有利于肝臟功能恢復[7]。本研究發現，生存組總膽紅素顯著低于死亡組。肝衰竭患者總膽紅素提升，一般為肝細胞性，即肝細胞受損越嚴重，總膽紅素水平越高[8]。總膽紅素水平在肝衰竭生化指標中，也可一定程度地反應肝細胞受損情況。Chang[9]指出，重癥患者的營養水平能夠影響疾病的臨床結局。白蛋白可在一定程度反應患者的營養水平。本研究發現，生存組患者白蛋白水平顯著高于死亡區，也符合Chang的觀點。本研究發現，生存組凝血酶原時間、國際標準化比值均顯著低于死亡組。上述指標均能夠反應患者的凝血功能。肝臟作為絕大多數凝血因子的合成部位，當肝功能受損時，凝血功能同時受損，影響患者血凝平衡，不利于疾病轉歸[10-11]。

本研究發現，生存組MELD評分均顯著低于死亡組。研究證實，MELD評分對于肝功能衰竭進行趨向性評估、預測疾病結局，具有一定的意義[12]。本研究發現，生存組患者MELD評分更低，此結果與Lin等[13]學者所得結果相似。本研究發現，死亡組患者肝硬化發生率顯著高于生存組。有學者指出，大片肝臟組織壞死是肝硬化繼發ACLF的重要原因[14]。慢性乙型肝炎患者停藥后，由于病毒復制量短期急劇增高，易造成肝細胞一過性大面積損傷，導致肝硬化進程加速，造成不可挽回的局面[15]。本研究發現，兩組患者ACLF分級比較，差異明顯。這也提示，情況更為危急的ACLF患者更易死亡。本研究對影響預后的相關因素進行分析，提示ACLF分級和是否合并肝硬化是影響預后的獨立預測因素。

綜上所述，肝硬化患者停藥后，引起肝功能衰竭的風險較高，一旦進展為肝衰竭，患者病死率較高。同時，慢性乙型肝炎停藥導致肝衰竭的臨床轉歸，取決于ACLF分級與是否合并肝硬化。