康復新液輔助治療肺結核療效的Meta分析

何杰,周靜,張晉福,葉乃郗,張維

肺結核是一種常見的慢性呼吸道傳染性疾病，主要由結核分枝桿菌感染肺部引起[1]。據報道，全球每年新增結核患者約有1 000萬例，中國作為世界上第二大結核病高負擔國，僅在2018年肺結核發病人數高達84萬例[2-3]。近年來，由于結核耐藥菌株的增多和抗結核藥物的毒副作用，使得部分初治患者病灶反復惡化，結核空洞經久不愈，最后形成慢性纖維性空洞性肺結核[4]。上述病灶按照常規標準化療方案治療，痰菌轉陰率和病灶吸收率較低，導致結核病在人群中蔓延傳播。康復新液具有抗炎、促進組織修復、抗腫瘤等作用，被用于多種疾病治療及輔助治療[5-6]。多項研究顯示，常規抗結核藥物聯合康復新液治療肺結核具有較好療效，但目前關于康復新液輔助治療肺結核的療效與安全性尚無相關系統評價，且部分研究樣本量過低。為此，本研究采用Meta分析評價常規抗結核藥聯合康復新液的療效及安全性，以期為康復新液抗肺結核的應用提供一定的循證參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)研究類型，文獻均為隨機對照試驗(RCT)；文獻語種為中文或英文；不限分配隱藏或盲法；所有納入文獻均為全文文獻。(2)研究對象，符合肺結核診斷標準[7],經過胸部X線、痰涂片培養、細菌種類鑒定等檢查確診；年齡>18歲；性別不限。(3)干預措施，對照組采用包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星、鏈霉素等藥物在內的常規抗結核治療；試驗組在對照組基礎上加用康復新液。2組均通過口服方式服用藥物。(4)結局指標，包括治療2個月與6個月的痰菌轉陰率、空洞閉合率、病灶吸收率及血清T淋巴細胞亞群指標(CD4+、CD8+T細胞水平，CD4+/CD8+值)，用藥后不良反應發生率。

1.1.2 排除標準：(1)文獻數據不全、重復或存在邏輯錯誤；(2)文獻缺乏足夠診斷和療效評定指標；(3)會議摘要、通訊稿、述評、綜述等無完整內容的文獻；(4)試驗方式為非隨機對照。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、中國知網、萬方數據等國內外數據庫，檢索期限為自建庫起至2020年8月7日。以主題詞結合關鍵詞的方式開展檢索，以“康復新液”“康復新”“肺結核”“Kangfuxin liquid”“Kangfuxin”“Pulmonary tuberculosis”“tuberculosis”等中英文詞語為關鍵詞進行搜索。對于相關研究的參考文獻檢索，則采用文獻追溯的方法。

1.3 文獻篩選與質量評價 由 2 名研究者按照納入和排除標準進行文獻篩選，并對提取后的資料進行交叉核對，如有異議則通過討論決定。主要提取內容：(1)納入文獻的基本信息，包括第一作者、發表時間、樣本量、性別、年齡等；(2)研究偏倚風險的主要評估要素，包括隨機方法、分配隱藏方法、盲法等；(3)干預措施，包括試驗組與對照組的干預措施(口服康復新液的次數、劑量等)；(4)結局指標。采用Cochrane系統評價工具對所有納入文獻進行質量評價[8]。共包含6個方面的評價內容：是否隨機及隨機方法、是否分配隱藏、是否雙盲、數據是否完整、是否選擇性報告及是否存在其他偏倚。滿足4條標準則為A級；1項或以上標準描述不清楚則為B級；1項或以上標準未描述，則為C級。

1.4 統計學方法 采用 RevMan 5.2軟件分析數據。用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI表示計數資料，用均數差(mean difference，MD)及其95%CI表示連續性變量。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，并以I2和P值評價納入研究間的異質性，若I2<50，P>0.1，則認為納入研究結果間不具有異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之則認為納入研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。發表偏倚則采用Stata15.0進行Beeg’s和Egger’s進行檢驗，檢驗水準α設定為0.05。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本情況及質量評級 最初通過檢索共獲得146篇相關文獻；仔細閱讀文章題目和摘要后，初步納入31篇文獻；隨后再閱讀全文最終納入18篇合格文獻[9-26]，語種均為中文,合計樣本量2 385 例，其中試驗組1 201例，對照組1 184例。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質量 所有文獻均提及隨機，但有7篇文獻說明了具體的隨機方法[9,11,13,18,22,25-26]。4篇文獻提及分配隱藏[9,14,16,18]，所有文獻未提及盲法。所有納入文獻數據均完整,文獻質量評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 痰菌轉陰率比較：治療2個月的痰菌轉陰率分析共納入13篇文獻研究[9-12,16-19,21-25]，采用固定效應模型，試驗組治療2個月的痰菌轉陰率(79.38%)高于對照組(65.46%)，且差異有統計學意義(P<0.01)。治療6個月的痰菌轉陰率分析共納入11篇文獻研究[9,11,16-19,22-26]，采用固定效應模型，試驗組治療6個月的痰菌轉陰率(95.21%)高于對照組(83.96%)，差異具有統計學意義(P<0.01)，見圖1、表2。

圖1 2組肺結核患者痰菌轉陰率比較的森林圖(A.2個月；B.6個月)

2.3.2 空洞閉合率比較：治療2個月的空洞閉合率分析共納入8篇文獻[10-11,16-19,22-23]，采用固定效應模型，試驗組治療2個月的空洞閉合率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療6個月的空洞閉合率分析共納入9篇文獻[9,11,16-19,24-26]，采用固定效應模型，試驗組治療6個月的空洞閉合率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.3.3 病灶吸收率比較：治療2個月的病灶吸收率分析共納入4篇文獻研究[11-12,16-17]，采用固定效應模型，試驗組病灶吸收率高于對照組，且差異有統計學意義(P<0.01)。治療6個月的病灶吸收率分析共納入7篇文獻研究[11,13-17,26]，采用固定效應模型，試驗組病灶吸收率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.3.4 外周血T淋巴細胞水平比較

2.3.4.1 CD4+淋巴細胞 治療2個月的CD4+T淋巴細胞水平分析共納入3篇文獻[11,12,19]，采用隨機效應模型，試驗組CD4+T淋巴細胞水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療6個月的CD4+T淋巴細胞水平分析共納入5篇文獻[11,13,19-20,24]，采用隨機效應模型，且試驗組CD4+T淋巴細胞水平高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.3.4.2 CD8+淋巴細胞 治療2個月的CD8+T淋巴細胞水平分析納入3篇文獻[11,12,19]，采用隨機效應模型，試驗組CD8+T淋巴細胞水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療6個月的CD8+T淋巴細胞水平分析共納入5篇文獻[11,13,19-20,24]，采用隨機效應模型，試驗組CD8+T淋巴細胞水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.3.4.3 CD4+/CD8+比值 治療2個月的CD4+/CD8+T比值分析共納入3篇文獻[11,12,19]進行研究，采用固定效應模型，試驗組CD4+/CD8+比值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療6個月的CD4+/CD8+比值分析共納入4篇文獻[11,13,19-20]進行研究，采用隨機效應模型，試驗組CD4+/CD8+比值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01),見表2。

2.3.5 不良反應發生率比較：共有11篇文獻[11,13,15-18,21,23-26]評價了康復新液輔助治療肺結核的安全性，聯合治療過程中最常見不良反應為血尿酸升高、肝功能損害、胃腸道反應、白細胞減少、膽紅素升高等。采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組不良反應發生率低于對照組(P<0.01),見表2。

表2 2組肺結核患者各項結局指標比較的Meta分析結果

2.3.6 發表偏倚：應用RevMan 5.2軟件繪制漏斗圖，Stata 15.0軟件進行Beeg’s檢驗和Egger’s檢驗評估發表偏倚風險。以不良反應發生率納入的研究為例，漏斗圖顯示對稱性良好(圖2)；Beeg’s檢驗Z=-0.86，P=0.39；Egger’s檢驗結果提示納入文獻不存在明顯的發表偏倚(t=-0.22，P=0.83)。

圖2 不良反應發生率比較發表偏倚漏斗圖

3 討 論

干酪性壞死灶的液化會導致活動性肺結核空洞的形成，病灶內結核分枝桿菌大量繁殖，氣體只進不出，結核空洞可以發展成為張力性空洞[27-29]。若空洞沒有得到有效控制，反復交叉出現的惡化播散和穩定易使損害的肺組織出現纖維增殖性改變，肺毛細血管床面積的減少，進一步加重肺臟缺血缺氧[30-32]。結核性空洞是否愈合，與結核分枝桿菌的菌量和人體自身免疫均有關[33-36]。康復新液是由美洲大蠊提取并精制而成的一種生物制劑，主要成分是多元醇及肽類活性物質，富含多種氨基酸，具有改善局部血液循環，消除炎性水腫，提高免疫力等作用，該藥物還可加速創面肉芽組織的新生和上皮細胞的修復，從而加速創面的愈合[37]。近年來，康復新被廣泛應用于各種創傷及消化道潰瘍的治療[38]，但其對肺結核的輔助作用尚無相關系統評價。本研究就康復新輔助治療肺結核的療效及安全性進行Meta分析，結果可能對肺結核的治療有一定參考價值。

本研究結果顯示，康復新液聯合常規抗結核藥物治療肺結核2個月與6個月后，試驗組的痰菌轉陰率、空洞閉合率、病灶吸收率較對照組均有明顯提高，且CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值等T淋巴細胞亞群指標也明顯改善，說明康復新液可以提高患者自身免疫力，進而加速痰菌轉陰，促進空洞閉合與病灶吸收進程。分析其原因，可能與康復新輔助抗結核的機制有關：(1)康復新液中含有促進創面愈合的有效成分，如表皮生長因子、Ento-A等，有利于上皮細胞的增殖，促進新生肉芽組織生長，有助于患者空洞創面的愈合，提高痰菌陰轉率，肖克云等[39]研究指出，康復新液提取物Ento-A具有明顯的胃黏膜損傷保護作用，能減少炎性因子分泌，抗自由基損傷及促進組織修復。Li等[40]研究證明康復新可以通過保護線粒體和調節脂質代謝的方式減少吲哚美辛誘導的胃黏膜損傷。(2)康復新液對T細胞免疫和體液免疫系統具有激活作用，使T淋巴細胞數量增加、巨噬細胞的吞噬能力也能得到提高，進而釋放巨噬細胞凝集因子、趨化因子等細胞因子調節機體免疫功能，活化B淋巴細胞。周亞飛[11]研究表明，康復新聯合結核藥對于患者CD4+、CD8+T細胞改善更為明顯，康復新可以改善患者機體細胞免疫及呼吸功能，該結果與本研究相似。(3)康復新液可有效抑制炎性反應，使毛細血管通透性降低，炎性因子數量減少，改善局部組織微循環狀態，同時可抑制機體氧化應激反應，使機體外周血超氧化物歧化酶活性顯著提高，氧自由基得到有效清除。李修琴等[41]通過康復新治療小鼠耳廓腫脹實驗得出，康復新具有明顯的抗炎和鎮痛效果。李青松等[42]研究也表明，口服康復新液抗炎可降低高位肛周膿腫患者術后的炎性因子水平，如TNF-α、IL-6、IL-8等。在安全性方面，使用康復新液后不良反應率有所下降，其原因可能與康復新液對胃黏膜的保護作用可減少抗結核藥物的胃腸道反應有關，綜上所述，康復新聯合常規抗結核藥物治療肺結核療效較好，其機制可能與康復新調節患者自身免疫有關。

在此次研究中，部分指標的比較存在一定的異質性，可能與納入研究的患者體質個體差異有關，年齡較大的患者免疫力較年輕的患者差，也可能因為檢測試劑與試驗條件不同，導致異質性不可避免。此外，本研究還存在以下不足：(1)由于康復新液為中成藥，且本研究所包含的研究對象均為中國人，納入文獻也均為中文文獻，尚未發現其他國家人群使用康復新液的有關研究報道，故可能導致結果存在偏倚；(2)由于部分納入文獻數據部分缺失，未對患者進行如疾病嚴重程度、營養狀況、基礎疾病、吸煙狀態等的分層亞組分析，這些因素可能影響康復新治療肺結核的療效，導致部分研究分析異質性較高。

綜上所述，康復新液在輔助治療肺結核方面可能具有較好的療效，可以降低常規結核藥所產生的不良反應發生率。但由于本研究納入人群的局限性，故本研究結果還有待于設計更為嚴謹的高質量隨機對照試驗，從而進一步驗證康復新液在輔助治療肺結核方面的有效性和科學性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

何杰、周靜：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張晉福：提出研究思路，分析實驗數據，論文審核，統計學分析；葉乃郗、張維：實施研究過程，資料搜集整理