瑞舒伐他汀與阿托伐他汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者血清PCSK9及相關生化指標影響的比較

陳曉麗，顧麗艷，承霞，邢建平，張敏霞，劉蘇霞

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種慢性糖脂代謝異常性疾病。他汀類藥物通過上調細胞表面低密度脂蛋白受體控制其血脂水平，預防動脈粥樣硬化的發生。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一種含有692個氨基酸殘基的蛋白質，主要存在于肝臟中，與胰島素抵抗、炎性浸潤、糖脂代謝等密切相關[1-2]。細胞表面低密度脂蛋白受體上升可反饋性增加PCSK9水平，進而反噬降脂效果[3]。即使倍增他汀藥物劑量，降脂效果也只能增加6%，即所謂“他汀藥物6%效應”[4-5]。瑞舒伐他汀是目前已知調脂作用最強的他汀類藥物，因較強的親水性能幾乎不在肝內代謝，藥物相互作用較少[6]。但是否能夠減少血清PCSK9水平升高程度，抑制負反饋降脂效果，目前還缺乏足夠的文獻研究。本文主要分析瑞舒伐他汀聯合二甲雙胍對T2DM患者血清PCSK9及相關生化指標的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2020年4月蘇州大學附屬張家港醫院內分泌科診治T2DM患者104例，采用分層隨機法分為觀察組、對照組各52例。其中觀察組、對照組中途退出或隨訪脫落分別為4例、6例，最終實際納入病例94例。2組T2DM患者基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(審批號：2014001)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組T2DM患者基線資料比較

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：(1)均符合美國糖尿病協會(ADA)T2DM診斷標準[7]，且為新診初治；(2)血脂水平均有不同程度的升高。排除標準：(1)既往服用調脂藥物治療者；(2)嚴重心、肝、腎功能障礙者；(3)嚴重糖尿病并發癥者；(4)中途退出或隨訪脫落者。

1.3 治療方法 所有患者均予以飲食控制、運動指導。對照組同時給予阿托伐他汀聯合二甲雙胍治療:阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產)20 mg，每晚1次。二甲雙胍(北京圣永制藥有限公司生產)0.5 g/次，每日2次。觀察組同時給予瑞舒伐他汀聯合二甲雙胍治療：二甲雙胍同對照組，瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司生產)10 mg，每晚1次。2組患者均連續治療4個月。

1.4 檢測指標與方法 (1)血清PCSK9與炎性因子檢測：治療前與治療4個月后，采集患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用日立7600全自動生化分析儀檢測血清PCSK9、白介素-6(IL-6)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。PCSK9、IL-6、TNF-α使用酶聯免疫吸附法，hs-CRP使用散射比濁法。(2)糖脂代謝指標檢測：治療前與治療4個月后，取上述血清，采用美國貝克曼公司生產的AU-5800型全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；采用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。

1.5 療效判斷標準 治療4個月后，參照“中國2型糖尿病防治指南(2017年版)”[8]，以FPG、2 hPG變化值作為療效判斷標準。顯效：FPG≤6.39 mmol/L或2 hPG≤7.80 mmol/L；有效：FPG 6.40～7.00 mmol/L或2 hPG 7.81～10.00 mmol/L；無效：FPG>7.00 mmol/L或2 hPG>10.00 mmol/L。有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組顯效32例，有效14例，無效2例；對照組顯效23例，有效14例，無效9例。觀察組有效率為95.83%，高于對照組的80.43%(χ2=5.390,P>0.05)。

2.2 2組血清PCSK9與炎性因子水平比較 治療前，2組患者血清PCSK9、IL-6、hs-CRP、TNF-α等比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4個月后，2組患者血清PCSK9及IL-6、hs-CRP、TNF-α等均低于治療前(P<0.01)，且觀察組患者血清PCSK9及IL-6、hs-CRP、TNF-α等均低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組T2DM患者治療前后血清PCSK9及炎性因子指標比較

2.3 2組血糖指標比較 治療前，2組患者FPG、2 hPG、HOMA-IR等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4個月后，2組患者FPG、2 hPG、HOMA-IR均低于治療前(P<0.01)，且觀察組患者FPG、2 hPG、HOMA-IR低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組T2DM患者治療前后血糖代謝指標比較

2.4 2組血脂指標比較 治療前，2組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4個月后，2組患者TC、TG、LDL-C均低于治療前(P<0.01)，HDL-C與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，且觀察組患者TG低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組T2DM患者治療前后血脂代謝水平比較

3 討 論

我國現有糖尿病患者1.14億，其中T2DM超過90%[9]，美國一項長達10年研究表明，單用二甲雙胍治療T2DM血糖、血壓、血脂控制未達標為33.4%～48.7%，HbA1c<7.0%僅為53.0%[10]。T2DM血脂異常發生率超過60%，脂質代謝異常是動脈粥樣硬化的發病基礎，在積極降糖治療的同時，使用強效或中效他汀類藥物是改善血脂代謝水平、延緩動脈粥樣硬進展、預防心血管事件及并發癥的關鍵[11]。

阿托伐他汀與瑞舒伐他汀是臨床常用調脂他汀類藥物，兩者均為膽固醇合成關鍵酶抑制劑，能有效降低FPG、2 hPG、TG、LDL-C水平，改善T2DM患者血管內皮功能。但阿托伐他汀為脂溶性，瑞舒伐他汀為水溶性(溶解性更好)，且阿托伐他汀幾乎均通過肝臟代謝，瑞舒伐他汀為肝腎雙通道代謝途徑(經肝臟代謝僅為10%左右)，相同劑量下瑞舒伐他汀能減輕肝臟負擔[12]。水溶性瑞舒伐他汀更容易被機體代謝與吸收，抑制膽固醇合成的半抑制濃度(IC50)為0.16 nmol/L，其作用是阿托伐他汀的7倍，也明顯高于其他他汀類藥物(1.16～6.93 nmol/L)[13]。李勇等[14]研究報道，瑞舒伐他汀治療T2DM合并高脂血癥患者，降脂效果優于阿托伐他汀，且有良好的成本—效果比。

本研究通過比較2組臨床療效、血糖及血脂代謝指標，所得結論也支持上述文獻觀點。

PCSK9是新近發現的與高膽固醇血癥密切相關的調控蛋白，能特異結合肝細胞表面低密度脂蛋白受體，靶向阻斷低密度脂蛋白受體循環路徑，抑制體內LDL-C清除代謝，誘發動脈粥樣硬化[15-16]。T2DM是慢性炎性浸潤性疾病，長期炎性浸潤也會阻斷胰島素信號傳導通路，導致胰島素抵抗[17]。相關研究表明，T2DM患者血清PCSK9水平與TNF-α、胰島素抵抗、糖脂代謝水平明顯相關，如何抑制血清PCSK9水平已成為治療T2DM新的靶點[18-19]。二甲雙胍可通過下調T2DM患者血清胰島素水平等途徑，抑制其血清PCSK9水平，降低炎性浸潤程度，改善血糖代謝水平，但對脂質代謝無明顯改善作用[20-22]。他汀類藥物可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶合成，反饋性刺激肝細胞表面低密度脂蛋白受體增加，降解血清LDL-C含量，但也會代償性地升高PCSK9水平，進而拮抗他汀藥物調脂治療效果[23-25]。這也是他汀類藥物劑量倍增后降脂能力只能增加6%的原因。瑞舒伐他汀刺激PCSK9水平上升能力低于阿托伐他汀，持續應用也不會導致PCSK9水平繼續升高[26-27]。而且瑞舒伐他汀拮抗炎性反應能力也明顯優于阿托伐他汀[28]。本研究中，觀察組T2DM患者血清PCSK9、IL-6、hs-CRP、TNF-α均低于對照組，與臨床療效、糖脂代謝指標有良好的匹配性。

綜上，瑞舒伐他汀聯合二甲雙胍能夠緩解T2DM患者血清PCSK9水平反饋性升高，對于拮抗炎性反應、控制糖脂代謝、提高臨床療效有積極的應用價值。需要指出的是，本研究治療時間較短，他汀類藥物使用也未有變化，難以發現瑞舒伐他汀治療時間、劑量變化對血清PCSK9水平的影響規律。同時對于T2DM合并高脂血癥患者，如何聯合應用PCSK9抑制劑有待進一步研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳曉麗：負責研究方案設計、過程實施、論文撰寫；顧麗艷、承霞、邢建平：負責資料收集、試驗數據分析、資料整理；張敏霞、劉蘇霞：負責統計學分析