血清t-P1NP、PTH表達與男性阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者骨密度相關性分析

張瑋，張秀偉，蔡偉，晉發(fā)，朱文燕

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，主要特征是夜間間歇性低氧血癥和睡眠節(jié)律紊亂，可能損害多種器官功能，是糖尿病、冠心病、高血壓等疾病的獨立危險因素，日益受到重視[1-2]。研究表明，慢性缺氧能夠抑制成骨細胞分化，促進破骨細胞活性使骨吸收進程加速，最終導致OSAHS患者發(fā)生骨密度下降，骨質(zhì)疏松患病風險增大，但其具體發(fā)生機制尚未闡明[3]。臨床常用骨密度作為骨質(zhì)疏松評估標準，但也存在一定的應用限制，如短期監(jiān)測滯后等，血液指標短期內(nèi)對骨代謝狀況有較好反映價值，能夠很好地彌補骨密度測定應用限制，且靈敏、操作便捷[4-5]。骨代謝指標總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(t-P1NP)能夠反映成骨細胞活性及骨形成速度，是公認骨形成標志物，中華醫(yī)學會在“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011)”中首次推薦使用[6]。甲狀旁腺激素(PTH)是由甲狀旁腺分泌的含84個氨基酸的多肽鏈，能夠在促進成骨細胞形成新骨的同時，增加其分泌白介素-1、白介素-6等因子，活化破骨細胞，參與骨吸收與骨形成2個過程，是骨形成的促進劑[7]?，F(xiàn)檢測男性OSAHS患者血清t-P1NP、PTH表達水平及其在OSAHS并發(fā)骨質(zhì)疏松過程中的作用，以期為男性OSAHS患者防治骨質(zhì)疏松提供參考依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月—2020年6月南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院呼吸科收治男性OSAHS患者118例為觀察組(為排除女性雌激素對骨密度的影響，故未納入女性患者)，年齡23～72(52.17±9.21)歲；病程1～11(5.24±1.35)年。另外選擇男性健康體檢者118例作為健康對照組，年齡26～73(51.26±8.22)歲。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、夜間血壓比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)診斷標準：參照2011年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的OSAHS診治指南中的相關標準[8]。(2)納入標準：①男性OSAHS患者；②近6個月未服用鈣劑、維生素D、糖皮質(zhì)激素等可能影響骨代謝的藥物。(3)排除標準：①慢性阻塞性肺疾病、結(jié)核、哮喘者；②糖尿病、高血壓者；③自身免疫性疾病者；④心、肺、肝、腎等器官嚴重功能障礙者；⑤骨折、骨質(zhì)增生等疾病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 LSaO2、AHI監(jiān)測：檢查前告知受檢者48 h內(nèi)不得服用鎮(zhèn)靜、催眠藥物及飲茶、飲酒或咖啡，檢測當天不睡午覺。休息30 min后進行身高、體質(zhì)量測定，以日常習慣入睡，采用飛利浦Alice LE多導睡眠監(jiān)測儀(PSG)行整夜監(jiān)測，睡眠時間>7 h，記錄受檢者最低血氧飽和度(LSaO2)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)[AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/睡眠時間]。呼吸暫停以睡眠中口鼻氣流中止時間>10 s為標準；低通氣以睡眠中氣流強度降至正常氣流強度的50%以下，同時伴SaO2降低4%以上或出現(xiàn)覺醒為標準[9-10]。

1.3.2 骨密度測定：以Lunar Idxa型雙能X線骨密度檢測儀(美國GE公司)采用雙能X線吸收法(DXA)測定研究對象腰椎(L1-4)、髖部骨密度，參照WHO公布的骨質(zhì)疏松診斷標準[11]，T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松。

1.3.3 骨代謝血清學指標檢測：2組均于清晨空腹采集肘靜脈血5 ml，離心留取上清液保存于-80℃冰箱中待測。采用BS-800型全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測血清鈣、磷，羅氏CObase 601型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)檢測血清t-P1NP、PTH水平。

2 結(jié) 果

2.1 2組PSG監(jiān)測結(jié)果比較 與健康對照組比較，觀察組LSaO2降低，AHI升高(P<0.01)，見表2。

表2 2組受試者PSG監(jiān)測結(jié)果比較

2.2 2組骨代謝指標比較 2組血清鈣、磷水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與健康對照組比較，觀察組血清t-P1NP、PTH水平均升高(P<0.01)，見表3。

表3 2組受試者骨代謝指標比較

2.3 2組骨密度比較 與健康對照組比較，觀察組腰椎、髖部骨密度均降低(P<0.05)，見表4。

表4 2組受試者骨密度比較

2.4 血清t-P1NP、PTH與骨密度及PSG監(jiān)測結(jié)果的相關性分析 觀察組血清t-P1NP、PTH與LSaO2、腰椎骨密度、髖部骨密度均呈負相關(P<0.01)，與AHI均呈正相關(P<0.01)，見表5。

表5 觀察組血清t-P1NP、PTH與骨密度及PSG監(jiān)測結(jié)果的相關性分析

2.5 OSAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素分析 以OSAHS患者是否發(fā)生骨質(zhì)疏松為因變量，以LSaO2、AHI及血清t-P1NP、PTH為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明，AHI及血清t-P1NP、PTH均為OSAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素(P<0.01)，LSaO2為其保護因素(P<0.01)，見表6。

表6 OSAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的多因素Logistic分析

3 討 論

OSAHS是由多種原因引起的睡眠時上呼吸道阻塞，口鼻呼吸氣流出現(xiàn)反復停止的疾病，患者表現(xiàn)為夜間睡眠有呼吸暫停、低通氣等癥狀，患者呼吸暫停時，血氧飽和度降低，恢復呼吸后，血氧飽和度隨之恢復正?；蛏形椿謴驼＜闯霈F(xiàn)再次缺氧，與缺氧/再灌注損傷相似[12-13]。OSAHS早期癥狀不明顯，隨著缺氧程度加重，可能出現(xiàn)夜間打鼾，睡眠結(jié)構紊亂，白天嗜睡、疲倦致使記憶力減退，嚴重影響患者正常生活質(zhì)量。PSG監(jiān)測是診斷OSAHS的“金標準”，LSaO2、AHI均是評估OSAHS病情嚴重程度的有效指標[14-15]。張瑋等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者比較，OSAHS患者LSaO2、骨密度降低，AHI升高，患者機體存在骨代謝紊亂。骨骼是動態(tài)活性組織，骨吸收和骨形成的動態(tài)平衡是骨骼維持形態(tài)及功能完整的基礎，骨吸收作用大于骨形成時即導致骨丟失，進而造成骨密度降低，增加骨折風險。骨質(zhì)疏松對患者自理生活能力造成嚴重影響，加重家庭及社會負擔，骨密度測定在骨量丟失到一定程度時有較好適用性，對短期內(nèi)骨丟失不能靈敏反映，骨代謝指標具有反應及時、靈敏、特異性強的優(yōu)點，可用于評估早期骨丟失情況[16-17]。

Ⅰ型膠原是骨基質(zhì)的重要組成成分，在Ⅰ型前膠原轉(zhuǎn)化為Ⅰ型膠原的骨成熟過程中，C端肽特異性降解Ⅰ型膠原，即形成分解片段t-P1NP，其可反映Ⅰ型膠原合成量，是骨形成敏感、特異性指標[6,18]，在骨質(zhì)疏松、癌癥骨轉(zhuǎn)移方面均有重要研究價值。臨床常用藥物降鈣素、雌激素等通過抑制骨吸收緩解骨質(zhì)疏松進程，對骨形成無幫助。PTH由甲狀旁腺主細胞合成、分泌，是迄今為止唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應用于臨床的骨形成促進劑[19-20]，除此之外，PTH可以通過促進腎臟對鈣的重吸收及對磷的排泄在維持機體鈣、磷代謝平衡中起關鍵作用，還能夠促進腸道對鈣的重吸收。血鈣減少時，PTH表達增加，促進腎小管對鈣的重吸收及骨鈣入血，使血鈣水平升高，相應地，血鈣水平過高時，PTH表達減少，此時腎臟發(fā)揮保磷作用，骨鈣溶解速度減慢，使血鈣水平降低[21-22]。袁小青等[23]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病女性患者隨著年齡增長，骨密度降低，骨代謝標志物t-P1NP、PTH升高，可將影像學技術與骨轉(zhuǎn)換標志物聯(lián)合應用以評估患者骨強度。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，觀察組LSaO2及腰椎、髖部骨密度降低，AHI及血清t-P1NP、PTH均升高，2組血清鈣、磷水平無差異，且觀察組血清t-P1NP、PTH與LSaO2、腰椎骨密度、髖部骨密度均呈負相關，與AHI均呈正相關。提示OSAHS患者骨密度降低，且隨著病情加重骨丟失程度越嚴重，可能增大骨質(zhì)疏松患病風險，分析原因是破骨細胞與脂肪細胞來源于統(tǒng)一前體細胞，機體低氧狀態(tài)可刺激脂肪產(chǎn)生，進而使成骨細胞分化過程受到阻礙，相似研究表明，OSAHS患者夜間反復間歇性缺氧可能引起氧化應激、交感神經(jīng)興奮、代謝異常、炎性反應，影響骨代謝穩(wěn)態(tài)[24-26]。血清t-P1NP、PTH能夠反映OSAHS患者骨代謝情況，可能成為動態(tài)評估指標，t-P1NP是臨床公認骨形成標志物，本研究證實其可用于評估OSAHS患者骨密度變化，PTH促進骨形成的機制可能與環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A、磷脂酶C/蛋白激酶C等信號轉(zhuǎn)導通路有關[27]。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AHI及血清t-P1NP、PTH均為男性OSAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素，LSaO2為其保護因素。

綜上所述，男性OSAHS患者骨密度降低，血清t-P1NP、PTH為高表達，骨質(zhì)疏松發(fā)生風險大，應定期監(jiān)測骨代謝指標t-P1NP、PTH，以便進行及時有效的防治措施。本研究也存在一定的局限性，樣本量較小，且未進行動態(tài)監(jiān)測，尚需進一步深入研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張瑋：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張秀偉：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；蔡偉：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；晉發(fā)：進行統(tǒng)計學分析；朱文燕：課題設計，論文撰寫