MRI 對乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解的評(píng)估價(jià)值

鄭少燕 陳少賢 林少帆 林黛英

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。有研究表明，病理完全緩解（pathological complete response，PCR）與乳腺癌患者的無病生存時(shí)間及總生存時(shí)間有關(guān)，是影響預(yù)后的重要因素，也是NAC 的目的［1-3］。因此，PCR 是乳腺癌治療的一個(gè)重要預(yù)后因子。von Minckwitz 等［4］報(bào)道了根據(jù)激素受體（hormone receptor，HR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達(dá)分類的腫瘤亞型中，PCR 的預(yù)后影響不同。盡管在三陰性和HER2 陽性亞型中，PCR 與良好預(yù)后顯著相關(guān)，但它不能預(yù)測Luminal 和Luminal/HER2 亞型的預(yù)后［4］。正確評(píng)價(jià)局部進(jìn)展期乳腺癌對NAC 的反應(yīng)，確定是否殘留腫瘤病灶及其分布范圍，對于進(jìn)一步選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞胶皖A(yù)后判斷，尤其對那些NAC 后欲行保乳手術(shù)的病例具有非常重要的意義。本研究旨在探討評(píng)估MRI 對腫瘤殘余的確定及預(yù)測PCR 中的準(zhǔn)確性，以及影響MRI 判斷PCR 準(zhǔn)確性的因素，重點(diǎn)分析MRI 與病理評(píng)估不一致的原因，針對各腫瘤亞型的評(píng)估有望進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性［5］。

資料與方法

1.一般資料

2016 年1 月～2020 年3 月在我院就診并進(jìn)行乳腺NAC 的局部進(jìn)展期乳腺癌女性患者，年齡28～72 歲，平均50.0 歲。乳腺癌NAC 的適應(yīng)證根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南（CSCO BC 指南）應(yīng)滿足以下條件之一：腫塊較大（大于5 cm）；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；HER2 陽性；三陰性；有保乳意愿，但腫瘤大小與乳腺體積比例較大難以保乳［6］。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）病理穿刺證實(shí)為乳腺癌；（2）MRI 檢查前未行手術(shù)及系統(tǒng)性化療；（3）進(jìn)行規(guī)范性乳腺癌NAC［7］；一般NAC 為8 個(gè)療程，以蒽環(huán)類（A）為基礎(chǔ)，加用環(huán)磷酰胺（C），4 個(gè)周期，然后序貫紫杉類（T），即AC 序貫T 方案，在HER2 陽性病變的患者中，曲妥珠單抗與NAC 方案組合使用。如NAC 有效（包括完全緩解或部分緩解），按術(shù)前擬定方案完成全部療程，如果化療過程中出現(xiàn)患者不耐受或腫瘤明顯增大即中止療程；（4）化療前、化療中、化療結(jié)束前均行乳腺M(fèi)RI；（5）資料完整。一共入組168 例患者。

2.掃描方法

采用Siemens Magnetom Verio 3.0 T MR 掃描儀，乳腺專用線圈。患者取俯臥位，雙乳自然懸垂。于肘靜脈建立靜脈通道。

掃描序列：常規(guī)序列軸位T1-FLASH（TR 6.05 ms，TE 2.46 ms，層厚1.3 mm），軸位T2-TSE（TR 4500 ms，TE 81 ms，層厚4 mm），軸位T2-TIRM（TR 4300 ms，TE 61 ms，層厚4 mm），DWI 采用自旋回波-回波平面成像（TR 7100 ms，TE 95 ms，層厚4 mm），擴(kuò)散敏感系數(shù)（b 值）取50、400、800 s/mm2。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用T1-FLASH-3D 序列（TR 4.67 ms，TE 1.66 ms，翻轉(zhuǎn)角6°），分6 個(gè)時(shí)相采集圖像，每個(gè)時(shí)相掃描時(shí)間60 s，從第二個(gè)時(shí)相開始，按照0.2 mmol/kg 靜脈團(tuán)注Gd-DPTA（馬根維顯），注射流率2 ml/s，遂以相同流率追加20 ml 生理鹽水。

3.MR 圖像分析

由有10 年以上MRI 經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下對圖像進(jìn)行判讀。根據(jù)基線腫瘤的形態(tài)學(xué)分非腫塊型及腫塊型［8］。根據(jù)腫瘤化療后的退縮模式分向心性退縮及非向心性退縮：向心性退縮為腫瘤向瘤灶中心縮小后的殘余腫瘤為單個(gè)結(jié)節(jié)；非向心性退縮指腫瘤不規(guī)則縮小呈散在的島嶼狀分布在原來腫瘤區(qū)呈多個(gè)結(jié)節(jié)［9］。

影像完全緩解（radiologic complete response，rCR）定義為在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)T1WI 上原腫瘤區(qū)域未見異常強(qiáng)化灶。如果動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像上原腫瘤區(qū)域可見強(qiáng)化灶，則為非rCR［5］。

4.組織病理學(xué)分析

初步診斷活檢結(jié)果根據(jù)乳腺癌HR 狀態(tài)、HER2 狀態(tài)和Ki-67 表達(dá)水平的免疫組織化學(xué)特征，將腫瘤分為5 個(gè)分子亞型［10］：Luminal A 型（HR 陽性，HER2 陰性，Ki-67≤14%），Luminal B/HER2陰性亞型（Luninal B1型；HR陽性，HER2陰 性，Ki-67>14%），Luminal B/HER2陽性亞型（Luminal B2型，HR陽性，HER2陽性），HER2 陽性樣亞型（HR 陰性，HER2 陽性）和三陰性亞型（HR 陰性，HER2 陰性）。

NAC 后標(biāo)本取材參照NAC 前腫瘤的部位及范圍，結(jié)合影像學(xué)資料，先按每1 cm 取1 塊的方法進(jìn)行取材，如切片中未見殘余腫瘤，則對瘤床進(jìn)行補(bǔ)充廣泛取材，必要時(shí)將整個(gè)象限或整個(gè)標(biāo)本全部取材［11］。PCR 定義為在切除的乳腺標(biāo)本的任何切片中均無浸潤性癌細(xì)胞，允許存在原位癌和陽性淋巴結(jié)。

按照Miller-Payne 病理反應(yīng)分級(jí)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行化療療效的分級(jí)評(píng)價(jià)［12］：1 級(jí)，浸潤癌細(xì)胞的數(shù)量無變化；2 級(jí)，癌細(xì)胞減少比例不超過30%；3 級(jí)，癌細(xì)胞明顯減少約30%～90%；4 級(jí)，癌細(xì)胞減少超過91%，僅殘留少數(shù)殘余癌細(xì)胞散在分布；5 級(jí)，無浸潤性癌細(xì)胞殘留，可殘存導(dǎo)管內(nèi)癌成分。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用四格表資料的卡方檢驗(yàn)用于比較rCR 和PCR。P<0.05 表示有統(tǒng)計(jì)顯著性。評(píng)價(jià)MRI 診斷PCR 的診斷效能采用：靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）和總準(zhǔn)確度。

結(jié) 果

1.各亞型乳腺癌的形態(tài)特點(diǎn)及退縮模式（表1）

168 例乳腺癌患者中三陰性癌40 例，Liminal B1 型45 例，Liminal B2 型36 例，HER2+型47 例。如表1 所示：三陰性癌、Luminal B2、HER2 陽性型均呈腫塊型向心性退縮為主（62%、47%、53%），Luminal B1 型非腫塊型非向心性退縮及腫塊型向心性退縮各占44%及47%。

表1 各分子亞型乳腺癌的形態(tài)特點(diǎn)及退縮模式

2.MRI 檢查對PCR 的診斷能力分析

在rCR 及PCR 整個(gè)患者隊(duì)列中的比較（表2），38 例PCR 病例僅17 例MRI 診斷為rCR，靈敏度45%；21 例PCR 病例于MRI 仍可見不同程度強(qiáng)化灶，因此MRI 診斷為非rCR。130 例非PCR 病例有128 例被MRI 診斷為非rCR，特異度98%。所有患者rCR 與PCR 間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。

表2 影像完全緩解與病理完全緩解比較及各分子亞型乳腺癌MRI 診斷PCR 的診斷效能

3.各亞型乳腺癌PCR 病例分析

在40 例三陰性乳腺癌中，9 例PCR 病例腫瘤基線形態(tài)均為腫塊型，其中6 例術(shù)前診斷rCR，其退縮模式均為向心性退縮（圖1）；3 例非rCR 病例表現(xiàn)為非向心性退縮，腫塊邊緣區(qū)少許強(qiáng)化灶，術(shù)前誤以為腫瘤癌灶殘留，術(shù)后病理1 例可見導(dǎo)管內(nèi)癌，2 例未見癌灶殘留。31 例非PCR 病例，6 例病例表現(xiàn)為非腫塊型非向心性退縮，其中2 例影像學(xué)上未見明顯強(qiáng)化病灶（rCR），但病理可見腫瘤殘留，其中1 例非腫塊型，病變基線強(qiáng)化程度低，NAC 后未見明顯強(qiáng)化影（圖2），另一例原病灶大部分已纖維化，僅可見極少量癌組織殘留及灶性導(dǎo)管內(nèi)癌（Miller-Payne 病理反應(yīng)分級(jí)4 級(jí)）。

圖1 女，53 歲，右乳三陰性乳腺癌，腫塊型向心性退縮，PCR 并rCR 病例。a)治療前MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂MIP 示右乳外上象限腫塊并右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大；b)NAC 后MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂MIP 示腫塊及淋巴結(jié)消失，未見異常強(qiáng)化灶；c)術(shù)后病理（HE×20）未見殘余癌，Miller-Payne 分級(jí)5 級(jí) 圖2 女，38 歲，右乳三陰性乳腺癌，非腫塊型，rCR 但非PCR 病例。a)NAC 前MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂MIP示右乳大片強(qiáng)化灶并鄰近血管增粗；b)NAC 后MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂MIP 示右乳異常強(qiáng)化灶基本消失；c)術(shù)后病理（HE×20）示殘余癌，Miller-Payne 分級(jí)3 級(jí)

在45 例Luminal B1 型乳腺癌中，僅4 例PCR，且4 例基線MRI 均表現(xiàn)為非腫塊型強(qiáng)化病灶，治療后呈非向心性退縮并殘留少許斑點(diǎn)狀強(qiáng)化灶，術(shù)前診斷非rCR（圖3），術(shù)后病理有2 例有導(dǎo)管內(nèi)癌殘留，1 例可見纖維腺瘤殘留。

圖3 女，44 歲，右乳Luminal B1 型病例，非腫塊型，非rCR 但PCR 病例。a)NAC 前MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂示右乳外側(cè)象限大片強(qiáng)化灶；b)NAC 后MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂示右乳外側(cè)象限不規(guī)則斑片強(qiáng)化灶；c)術(shù)后病理（HE×20）示組織中纖維組織增生較顯著伴玻璃樣變，間質(zhì)少量淋巴細(xì)胞浸潤，未見明確癌組織殘留，Miller-Payne 分級(jí)5 級(jí) 圖4 女，44 歲，左乳HER2+乳腺癌，腫塊型，非向心性退縮，非rCR 但PCR 病理。a)治療前MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂圖示左乳腫塊；b)NAC 后MRI 軸位增強(qiáng)T1WI 抑脂圖示左乳病變呈非向心性退縮成數(shù)個(gè)斑點(diǎn)狀強(qiáng)化灶；c)術(shù)后病理（HE×20）未見浸潤性癌，可見乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，高級(jí)別核及壞死

在36 例Luminal B2 型乳腺癌中，11 例PCR，7 例表現(xiàn)為非腫塊型非向心性退縮，4 例為腫塊型。11 例PCR 病例中僅4 例術(shù)前診斷rCR，病理上未見殘余癌及導(dǎo)管內(nèi)癌；另7 例病理PCR 病例在MRI 上可殘留斑點(diǎn)狀強(qiáng)化影，5 例為非腫塊型非向心性退縮，2 例為腫塊型非向心性退縮，病理上5 例可見導(dǎo)管內(nèi)癌，1 例可見導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病，1 例為導(dǎo)管腺上皮普通型增生。

在47 例HER2+型乳腺癌中，14 例PCR 病例，其中7 例影像未見強(qiáng)化灶，為rCR，均為腫塊型乳腺癌并向心性退縮，7 例非rCR 病例中6 例為腫塊型、1 例非腫塊型，均表現(xiàn)非向心性退縮成斑點(diǎn)狀強(qiáng)化灶（圖4）。

討 論

MRI 是評(píng)估乳腺癌NAC 后殘余腫瘤的重要診斷手段，但是MRI 可能過度評(píng)估或低估殘余腫瘤的程度，這種不準(zhǔn)確型的評(píng)估可能與腫瘤反應(yīng)、化療藥物或NAC 誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)部反應(yīng)變化等有關(guān)。本研究MR 診斷預(yù)測乳腺癌NAC 后PCR 的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)rCR 結(jié)果與PCR 結(jié)果呈顯著相關(guān)。從本研究結(jié)果看，MRI 診斷PCR 的特異性均較高，有較好檢測出腫瘤殘留的能力；但是敏感性較低，對殘留腫瘤的評(píng)估過高（低估PCR）。

1.MRI 低估PCR 的原因分析

首先，腫瘤的基線形態(tài)特點(diǎn)及退縮模式。腫塊型向心性退縮病例腫瘤邊界清楚，MRI 能較準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤殘留；相反，對非向心性退縮病變，更容易分裂成碎片狀，表現(xiàn)為散在分布的細(xì)胞或細(xì)胞簇殘余病變，MRI 在檢測殘留病變分解為小灶和分散的細(xì)胞簇方面存在局限性［13］。有研究表示激素受體狀態(tài)也會(huì)影響化療的反應(yīng)，從而影響NAC后MRI 的診斷準(zhǔn)確性。一般來說，激素陰性癌對化療反應(yīng)較好，因此可能MRI 診斷準(zhǔn)確性較激素陽性癌好［14］。然而本研究結(jié)果表現(xiàn)各不同分子亞型腫瘤MRI 診斷PCR 的準(zhǔn)確性差別不大，其主要影響因素還是腫瘤的形態(tài)學(xué)特征。本研究中，三陰性癌及HER2 過表達(dá)型乳腺癌MRI 診斷PCR 的敏感度較Luminal 型乳腺癌高，也與三陰性癌及HER2 過表達(dá)型乳腺癌腫瘤表現(xiàn)為腫塊型向心性退縮為主有關(guān)系。

其次，PCR 病例中MRI 顯示強(qiáng)化灶的病理基礎(chǔ)。本研究38 例PCR 病例中，僅17 例未見MRI明顯異常強(qiáng)化灶（rCR），主要呈腫塊型向心性退縮，而有21 例非rCR 病例中，病變主要表現(xiàn)為非向心性退縮呈數(shù)個(gè)斑點(diǎn)、斑片狀強(qiáng)化灶。分析其病理發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化灶可以是病變化療后殘留少許原位癌灶、腫瘤化療后炎性肉芽腫、纖維組織增生、乳腺內(nèi)的纖維腺瘤、背景乳腺增生或腺病等混合存在，這些均可表現(xiàn)為散在斑片狀強(qiáng)化灶而被診斷為非rCR。化療后退變腫瘤細(xì)胞周圍產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)血供較豐富，因此當(dāng)腫瘤細(xì)胞在化療后明顯退變但周圍伴炎癥細(xì)胞浸潤時(shí)，仍表現(xiàn)較大范圍的強(qiáng)化，易造成對殘存腫瘤范圍的高估。

再次，化療藥物會(huì)破壞腫瘤血管，腫瘤血管數(shù)量減少，且通透性降低，對病變的血供和灌注有較明顯的破壞和阻斷。因此增強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)亦從流出型曲線轉(zhuǎn)變?yōu)槠脚_(tái)型或流入型［14-17］。一般來說，當(dāng)NAC 后前一個(gè)腫瘤床內(nèi)有組織增強(qiáng)時(shí)，無論血流動(dòng)力學(xué)模式如何，它都被認(rèn)為是殘余疾病［13］。這也可能與乳腺其他良性病變混淆導(dǎo)致高估殘余腫瘤。

2.MRI 高估PCR 的原因分析

MRI 也可能存在高估PCR（低估殘余腫瘤）的問題。本研究中有2 例非PCR 病例術(shù)前MRI 未見明顯強(qiáng)化影而診斷為rCR，術(shù)后病理顯示殘余癌，其中1 例腫瘤基線MR 表現(xiàn)為非腫塊型且強(qiáng)化水平較低，治療后腫瘤退變血管減少，血供發(fā)生改變而強(qiáng)化更低，另一例病灶大部分已纖維化，僅見極少量癌組織殘留及灶性導(dǎo)管內(nèi)癌（Miller-Payne 分級(jí)4 級(jí)），殘留癌體積較小且常分散分布，在廣泛纖維組織增生背景下可能是其逃避MRI 檢出的原因，特別是當(dāng)基線腫瘤較大相對較大，治療后退縮呈散在分布小癌灶，癌灶核級(jí)別較低，導(dǎo)致MRI無法檢出［15-19］。文獻(xiàn)報(bào)道ER 陰性腫瘤在NAC 后的MRI 上比ER 陽性腫瘤有更高的對比劑攝取［20］，在三陰性亞型中，高對比劑攝取可能導(dǎo)致MRI 診斷的高準(zhǔn)確率。而本研究病例中診斷rCR 但病理PCR 的病例減少，未發(fā)現(xiàn)分子亞型不同對對比劑攝取的差別。

因此，MRI 評(píng)估預(yù)測乳腺癌新輔助治療后病理完全緩解的準(zhǔn)確性與腫瘤基線形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及退縮模式有關(guān)。MRI 能較準(zhǔn)確評(píng)估腫塊型向心性退縮乳腺癌的PCR，而當(dāng)腫瘤呈非向心性退縮呈斑點(diǎn)狀強(qiáng)化灶時(shí)，需要鑒別是否為小浸潤性癌灶、導(dǎo)管原位癌、腫瘤退變后炎癥反應(yīng)或其他良性乳腺病變（導(dǎo)管內(nèi)癌、腺瘤或增生），這些在Miller-Payne 分級(jí)往往是4～5 級(jí)，雖然根據(jù)MRI 強(qiáng)化程度及血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)無法進(jìn)一步鑒別，但是準(zhǔn)確描述這些病變對臨床手術(shù)方式及病理取材有重要意義。而對這些可能導(dǎo)致MR 高估或低估殘余癌的強(qiáng)化灶，還有待進(jìn)一步研究其鑒別方法。