針刺輕度認知障礙患者太溪穴任務態功能磁共振成像研究

曹丹娜，李曉陵，王豐，李孟，劉曉慧，姜曉旭，姚春麗，蔡麗娜

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常衰老與癡呆之間的中間狀態[1]，其最突出的特征是記憶力輕度下降，而其他認知功能保持不變或輕微損傷。一項調查表明[2]，MCI正以每年10%～15%的高比率轉化為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)，患者的認知障礙和獨立功能逐步喪失，給公共衛生保健造成嚴重的社會和經濟負擔[3]，因此阻止或延緩MCI的進展，已成為癡呆癥研究的熱點問題。

針刺作為一種治療包括MCI和AD在內的多種神經系統疾病的方法已經得到廣泛應用。目前，多項調查研究已經證實，針刺在改善AD患者認知功能和增強其日常生活能力方面比藥物治療更有效[4]，并且針刺可以進一步增強藥物的療效，降低藥物不良反應，從而使患者得到更好的預后[5]，但其潛在的神經機制仍在探索中。隨著科技的發展，無創功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術為針灸涉及的中樞神經生理功能提供了新方法、新見解[6-7]。任務態 fMRI 是指被試者執行某一任務時采集相關的磁共振圖像，是針刺腧穴fMRI研究的常用方法[8-9]。在本研究中，筆者應用此方法，通過觀察MCI患者太溪穴針刺態腦神經元活動的改變，以探討針刺對MCI患者認知相關腦區的神經調節機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年6月—2019年10月就診于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院針灸科的輕度認知障礙患者16例作為觀察組，年齡(68.72±4.03)歲。MCI診斷標準參照《美國精神障礙診斷和統計手冊(第5版)》[10]。本研究所有受試者均簽署知情同意書，并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準

①右利手，年齡≥65歲，受教育年限≥11年；②近半年來有持續記憶減退主訴，且有知情人證實；③簡易智力狀態檢查(MMSE)評分≥24分；④日常生活量表(ADL)正常或接近正常表現；⑤臨床癡呆量表評分(CDR)≤0.5分；⑥未達到《國際疾病分類》(第10版)癡呆的診斷標準。

1.3 排除標準

①有MRI禁忌癥或幽閉恐懼癥者；②有嚴重煙、酒成癮史或藥物濫用史；③有高血壓或系統性疾病病史；④顱腦MRI檢查存在腦結構明顯異常或腦血管病變者。

1.4 實驗設計

本研究采用16 min任務態單塊實驗設計模式。首先在最初8 min內獲取基線靜息態數據；然后選取受試者右側太溪穴手動進行8 min的針刺刺激(直刺深度10～17.5 mm，捻轉角度為180°，頻率為60次/min)，同時進行磁共振掃描以獲取針刺刺激過程中的fMRI數據。太溪穴取穴依據《國家標準化腧穴定位標準》，并由一名專業針灸師進行針刺操作。

1.5 圖像采集

應用飛利浦3.0T磁共振掃描儀和8通道頭顱線圈，使用平面回波成像EPI序列采集所有受試者fMRI圖像作為研究數據。掃描參數：TR/TE=2 000 ms/30 ms，FOV=240 mm×240 mm，矩陣64×64，翻轉角90°，層厚3 mm，層間距1 mm，共掃描240個時間點。

1.6 fMRI數據預處理

基于Matlab平臺DPARSF軟件包對每位受試者轉換為 NIFTI 格式的fMRI 數據進行預處理。剔除前10個時間點后，進行時間校正和頭動校正；使用EPI模板對圖像進行空間標準化，以重采樣體素3 mm×3 mm×3 mm進行MNI空間配準；去除線性漂移；以0.01～0.08 Hz濾波去除低頻和高頻噪聲；以6 mm×6 mm×6 mm高斯核函數對圖形進行空間平滑。

1.7 統計學分析

采用SPM12軟件包對所有預處理后的功能像數據進行一般線性模型(general linear model, GLM)分析，以受試者掃描過程中產生的頭動參數作為協變量，基于體素水平P=0.001(未校正)和cluster水平P<0.05(FWE校正)，獲得MCI患者針刺態腦功能激活區位置、體素值、強度結果。

2 結果

針刺MCI患者右側太溪穴正激活腦區：左側眶部額下回(BA47)、右側三角部額下回(BA45)、左側島蓋部額下回(BA44)、右側島葉(BA13)、左側顳上回(BA38)、右側顳下回(BA20)、右側小腦前葉、后葉、右側丘腦。結果見表1、圖1。針刺MCI患者右側太溪穴負激活腦區：左側后扣帶回(BA31)、左側楔前葉(BA7)、右側海馬回。結果見表2、圖1。

表1 針刺MCI患者右側太溪穴正激活腦區

表2 針刺MCI患者右側太溪穴負激活腦區

圖1 針刺MCI患者右側太溪穴正、負腦激活區磁共振圖

3 討論

中醫學認為，MCI 屬于“健忘”“呆病”范疇，多由于年老精氣不足、腎精虧損，導致腦髓受損、腦功能發生障礙。“腎主藏精，生髓，通腦”。太溪穴(KI3)是腎經原穴，是臨床治療此類精神疾病常用穴位之一，并且已被證實針刺太溪穴在癡呆癥治療中具有多種功效[11-12]。既往神經影像學研究已經發現，MCI患者在認知相關腦區(額葉、頂葉、顳葉、枕葉和皮層下等區域)可發生廣泛的神經元活動改變[13]，但對MCI患者針刺反應的神經相關性fMRI研究還很少，且影像學研究多局限在針刺后效應研究和與其他疾病的對比研究[14-15]，極少有研究者對MCI患者的針刺態(針刺即刻效應)進行報道。針灸神經影像學研究表明，針灸的主要作用是由中樞神經系統介導的[16-17]，起著穩態作用，且對病理性失衡患者可能具有更好的作用[18-19]。筆者猜測針刺即刻效應引起的腦區活動增強或抑制，與針刺對MCI的特定調節作用有關。本研究中，筆者應用可以時時觀測的任務態fMRI方法，觀察MCI患者針刺態腦神經元活動的變化，以探討針刺的即刻效應對認知相關腦區活動的影響。

本研究發現，針刺激時MCI患者在額極、眶額回、顳葉、島葉和小腦后葉等許多區域顯示出腦神經元活動增加，其中大部分腦區與記憶和認知功能密切相關。額極、眶額回屬于前額葉皮層，其與抽象認知、記憶、注意力調控等許多高級認知功能密切相關[20]。既往研究發現MCI患者和健康組相比在前額葉皮層體積及代謝活動中存在差異，其額葉功能障礙并不完全歸因于皮層體積下降，也與額葉自發腦功能活動降低相關[21]。本研究中，針刺引起額葉皮層局部含氧血紅蛋白增加，促進腦神經元活動，增強了額葉與其他腦區間神經元信號的傳導，對認知相關腦網絡起到一定調控作用。在一項針對MCI認知域損傷的調查中發現，顳葉區灰質萎縮和自發腦功能活動降低可引起更顯著的多認知域損傷[22]。PAN等[23]通過Meta分析和相關實驗研究發現，MCI患者隨著病程進展，顳葉神經活動逐漸下降，由此顳葉功能活動異常可能是MCI相對特征性的功能影像學改變。筆者依據以上結果推測，由于MCI患者的顳葉受損，針刺態顳葉被激活可能是對其認知損傷腦區的一種補償。

丘腦、小腦、島葉在針刺過程中被激活，而后扣帶回、楔前葉、海馬回神經元活動降低。前額葉、顳葉、島葉及扣帶回等腦區與小腦間存在廣泛的纖維聯系，通過丘腦核團形成完整的“大腦-丘腦-小腦”回路，此回路也是小腦影響認知功能的結構基礎[24]。丘腦是一個整合來自廣泛新皮層輸入和輸出神經元活動的重要區域，可調節和促進大腦皮層所有區域的通信[25]；海馬在支持記憶編碼和檢索網絡中起著關鍵作用[26]；島葉等邊緣結構和扣帶回皮層通常涉及與情緒或身體穩態平衡相關的各種功能，也包括感知和認知功能[27]；此外，扣帶回皮層在情感動機和身體反應的自主驅動中也起著關鍵作用。以往研究證實，MCI患者存在異常腦活動區域并與認知損傷相關，MCI中丘腦和后扣帶回皮質之間的腦功能連接的破壞提示認知能力下降[28]。筆者猜測針刺引起的局部神經元活動變化，可使MCI患者病理性失衡的腦功能區關聯性發生改變，進而對認知回路中被破壞的功能連接起到一定的修復作用。同時邊緣系統的不同激活方式可能與其參與監測針刺對MCI患者體內穩態的持續調節作用相關。

綜上所述，針刺太溪穴的即刻效應可直接影響 MCI患者認知活動相關腦區的神經元活動，調節病理性失衡的認知回路。筆者推測這種針刺效應的潛在神經機制可能是針灸對MCI治療作用的基礎，但針刺的后續效應是否與其存在相關性和一致性，有待以后進一步實驗證實。