霧化吸入重組人干擾素-α1b對呼吸道合胞病毒感染患兒免疫功能與炎性因子水平的影響

宋文琳，徐大榮

（蘇州市吳江區兒童醫院1.藥劑科；2.兒內科 江蘇 蘇州 215000）

呼吸道合胞病毒是一種可引起嬰幼兒嚴重下呼吸道感染的重要病原體。在嬰幼兒住院病例中，有超過40%的毛細支氣管炎、25%的肺炎是由呼吸道合胞病毒所導致的[1]。呼吸道合胞病毒感染主要臨床表現為發熱、呼吸困難等癥狀。關于其發病機制，醫學界中尚未得出統一結論，因此缺乏針對呼吸道合胞病毒感染的疫苗與特效藥物[2]。布地奈德混懸液屬于腎上腺皮質激素類藥物，可通過抑制呼吸道炎癥，緩解呼吸道高反應性，但使用該藥物后仍會出現病情反復的情況。重組人干擾素-α1b具有廣譜抗病毒作用，其抗病毒機制為阻止病毒蛋白合成，抑制病毒核酸的復制和轉錄。此外，其還具有免疫調節作用，可維護機體的免疫自穩功能[3]。本研究旨在探討霧化吸入重組人干擾素-α1b對呼吸道合胞病毒感染患兒免疫功能及白介素-6（IL-6）、嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）、腫瘤細胞壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取蘇州市吳江區兒童醫院2020年2月至2021年1月收治的83例呼吸道合胞病毒感染患兒，以隨機數字表法分成對照組和觀察組，其中對照組41例，觀察組42例。對照組中男患兒23例，女患兒18例；年齡1～5歲，平均（3.32±1.48）歲；發病至入院時間 2～6 d，平均（2.73±0.65） d；體溫低熱（37.5～38.0 ℃）25例，中熱（＞38.0 ℃，≤?39 ℃）11 例，高熱（＞39.0 ℃）5例；感染部位：上呼吸道感染22例，下呼吸道感染19例。觀察組中男患兒22例，女患兒20例；年齡2～5歲，平均（3.57±1.24）歲；發病至入院時間1～6 d，平均（2.66±0.54） d；體溫低熱23例，中熱13例，高熱6例；感染部位：上呼吸道感染21例，下呼吸道感染21例。兩組患兒一般資料（性別、年齡、發病至入院時間、體溫及感染部位）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標準：參照《褚福堂實用兒科學》[4]中關于呼吸道合胞病毒感染的診斷標準。納入標準：與上述診斷標準相符合者；經鼻咽分泌物呼吸道合胞病毒抗原檢測結果均呈陽性者；既往無哮喘病史者等。排除標準：患有支氣管炎等其他呼吸道疾病者；對本研究中所使用藥物過敏者；臨床資料不完整、無法配合本研究者等。本研究經院內醫學倫理委員會的批準，且患兒家屬對本研究知情同意。

1.2 方法兩組患兒均接受呼吸道合胞病毒感染的常規治療，如止咳平喘、降低體溫、氧氣供給、伴有細菌感染的給予抗生素等。對照組患兒在常規治療的基礎上接受吸入用布地奈德混懸液（四川普銳特藥業有限公司，國藥準字H20213286，規格：2 mL∶1 mg）霧化吸入治療，0.5～1 mg/次，2次/d。觀察組患兒在對照組的基礎上接受注射用重組人干擾素-α1b（深圳科興藥業有限公司，國藥準字S 20033035，規格：60 μg/支）霧化吸入治療，將30 μg注射用重組人干擾素-α1b用2 mL生理鹽水溶解，霧化吸入，2次/d。均持續治療6 d。

1.3 觀察指標①比較兩組患兒治療后臨床癥狀恢復情況，包括體溫恢復正常時間、咳嗽消失時間、白細胞計數恢復正常時間，于治療后采集所有患兒的空腹靜脈血5 mL，采用免疫比濁法檢測白細胞計數，其正常范圍為（3.5～9.5） ×109/L。② 比較兩組患兒治療前與治療后第3、6天的免疫功能，包括外周血CD4+、CD8+百分比、CD4+/CD8+比值，血液采集方法同①，使用流式細胞儀測定CD4+、CD8+百分比水平，計算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患兒治療前與治療后第3、6天的血清IL-6、ECP、TNF-α水平，血液采集方法同①，以3 000 r/min的轉速離心10 min分離血清，使用酶聯免疫吸附法檢測IL-6、TNF-α水平，使用放射免疫法檢測ECP水平。

2 結果

2.1 臨床癥狀恢復情況觀察組患兒體溫恢復正常時間、咳嗽消失時間、白細胞計數恢復正常時間均短于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床癥狀恢復情況比較(,d)

表1 兩組患兒臨床癥狀恢復情況比較(,d)

組別 例數 體溫恢復正常時間 咳嗽消失時間 白細胞計數恢復正常時間對照組 41 2.63±0.71 6.14±2.54 6.13±2.10觀察組 42 2.12±0.47 4.56±2.23 4.78±1.42 t值 3.868 3.014 3.438 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 免疫功能與治療前相比，治療后第3、6天兩組患兒外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值水平均升高，且觀察組高于對照組；而外周血CD8+水平降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒免疫功能比較

表2 兩組患兒免疫功能比較

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后第3天比，#P＜0.05。

組別 例數 CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后第3天治療后第6天 治療前 治療后第3天治療后第6天 治療前 治療后第3天治療后第6天對照組 41 39.43±4.31 42.32±4.65*45.62±5.59*#35.83±5.21 31.22±4.11*27.47±3.35*# 1.01±0.32 1.31±0.42* 1.54±0.57*#觀察組 42 40.02±4.43 46.21±4.72*50.62±5.31*#36.12±4.85 28.01±4.21*24.03±3.22*# 1.06±0.31 1.52±0.39* 1.82±0.58*#t值 0.615 3.782 4.179 0.263 3.515 4.770 0.723 2.361 2.218 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05

2.3 血清IL-6、ECP、TNF-α水平與治療前比，治療后第3、6天兩組患兒血清IL-6、TNF-α、ECP水平均呈下降趨勢，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患兒血清IL-6、ECP、TNF-α水平比較

表3 兩組患兒血清IL-6、ECP、TNF-α水平比較

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后第3天比，#P＜0.05。IL-6：白介素-6；ECP：嗜酸粒細胞陽離子蛋白；TNF-α：腫瘤細胞壞死因子-α。

ECP(kU/L)治療前 治療后第3天 治療后第6天 治療前 治療后第3天 治療后第6天對照組 41 170.35±50.28 150.32±30.28* 135.34±33.68*# 23.85±7.83 20.32±6.13* 17.36±5.84*#觀察組 42 170.52±51.44 130.25±28.26* 115.32±27.55*# 23.21±8.32 17.23±6.35* 14.13±6.12*#t值 0.015 3.123 2.967 0.361 2.255 2.459 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數 IL-6(ng/L)TNF-α(pg/mL)治療前 治療后第3天 治療后第6 d對照組 41 1.68±0.47 1.42±0.28* 1.31±0.15*#觀察組 42 1.70±0.45 1.23±0.43* 0.83±0.08*#t值 0.198 2.379 18.251 P值＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數

3 討論

嬰幼兒的呼吸道黏膜抵抗力不足，極易受到各種病原體的感染，且嬰幼兒的免疫系統發育不完全，局部清除能力弱，進而引起感染擴散。呼吸道合胞病毒引起的毛細支氣管炎、肺炎致病機制復雜，與病毒誘發的細胞病理改變、免疫系統、遺傳等因素的共同作用有關[5]。呼吸道合胞病毒感染可引起上皮細胞的損傷，進而破壞氣道結構和功能，誘導免疫反應異常，形成氣道炎癥，超過30%的患兒有發展成哮喘的風險[6]。目前，臨床中尚未找到根治呼吸道合胞病毒感染的方法，多采用抗感染藥物、氧療等手段進行治療。布地奈德混懸液可通過抑制淋巴細胞、嗜酸粒細胞以及提高白細胞計數，減少過敏反應，緩解患兒的不適與疼痛，但復發率較高，預后效果不佳，影響患兒的身心健康。

重組人干擾素-α1b屬于廣譜的抗病毒制劑，具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調節功能，可有效增強自然殺傷細胞活性，抑制腫瘤細胞生長，清除早期惡變細胞等[7]。霧化是將藥液分散成微小霧滴或微粒，形成氣溶膠直達病灶，由于肺泡表面積大，有利于大劑量藥物吸收，可促進藥物迅速融入血液發揮作用，縮短其見效時間。CD4+百分比是T淋巴細胞的重要成分之一，負責消滅和控制多種感染，此外CD4+細胞的另一重要作用是增加T細胞數目，進而提升其對病原體的殺傷力。當CD4+細胞水平出現進行性、不規則性下降時，提示免疫系統被嚴重破壞，其水平下降后，機體發生多種機會性感染或腫瘤的風險增加。CD4+/CD8+比值是評估機體免疫力的重要指標，其水平異常提示免疫系統功能出現障礙，對病情恢復產生不利影響。CD8+百分比是作為協同受體的T細胞受體的跨膜糖蛋白，通過體液介導發揮免疫作用，因其具有殺傷病毒、清除靶細胞的功能，又被稱為細胞毒性T細胞，其水平升高提示機體出現病毒感染，免疫功能受到抑制，會促進病情發展[8]。重組人干擾素-α1b可啟動并調節免疫系統與自然殺傷細胞活性，提高巨噬細胞的吞噬能力，促進呼吸道上皮細胞合成并分泌免疫球蛋白A，進而增強局部抵抗力，提高機體抗病毒與免疫調節水平[9]。本研究結果顯示，治療后第3、6天觀察組患兒外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值水平高于對照組，外周血CD8+百分比低于對照組，且體溫恢復正常時間、咳嗽消失時間、白細胞計數恢復正常時間均短于對照組，提示霧化吸入重組人干擾素-α1b可有效提高呼吸道合胞病毒感染患兒的免疫力，縮短康復時間。

IL-6是一種功能廣泛的多效性細胞因子，參與多種細胞的生長與分化過程，在機體抗感染免疫應答中起調節作用，其水平升高，提示機體出現嚴重的應激反應。嗜酸粒細胞（EOS）是支氣管哮喘的關鍵炎性細胞，其被抗原激活后可釋放大量ECP，進而引起氣道炎癥發生，ECP水平越高，提示患兒感染越嚴重。TNF-α的主要特性為殺傷腫瘤細胞而不對正常細胞產生毒性，具有廣泛的生物學活性，其水平升高會促進炎癥介質合成及擴散增加，進而加重病情。重組人干擾素-α1b可直接在細胞表面與受體結合，激活多種胞漿酶，誘導抗病毒蛋白合成并釋放，選擇性抑制病毒的轉錄、裝配及釋放，限制病毒的復制，防止感染蔓延，進而降低炎性因子水平[10]。本研究結果顯示，治療后第3、6天觀察組患兒血清IL-6、TNF-α、ECP水平均低于對照組，提示霧化吸入重組人干擾素-α1b可有效緩解呼吸道合胞病毒感染患兒炎癥反應，進而緩解病情。

綜上，呼吸道合胞病毒感染患兒應用重組人干擾素-α1b霧化吸入治療可有效緩解臨床癥狀，增強免疫系統功能，緩解炎癥反應，控制病情發展，值得臨床推廣應用。