調強放療聯合經皮肝動脈化療栓塞在肝細胞癌合并門靜脈癌栓中的治療進展

李光驍，肖 鵬，甄育蘭，周麗玲

（東莞市松山湖中心醫院腫瘤中心，廣東 東莞 523326）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種嚴重危害人類健康的惡性腫瘤，也是我國最常見的腫瘤之一，發病率居男性惡性腫瘤第3位、女性惡性腫瘤第7位，死亡率居所有惡性腫瘤第2位[1]。腫瘤進展易侵犯門靜脈系統，門靜脈癌栓（tumor thrombi in portal vein，PVTT）是HCC常見的晚期并發癥。PVTT可促進腫瘤的肝內播散，導致治療失敗，損害肝臟儲備功能、影響藥物耐受劑量、導致門靜脈高壓、發生血行轉移等危害，是肝癌治療的難點。本文針對調強放射治療（IMRT）聯合經皮肝動脈化療栓塞（TACE）在HCC合并PVTT中的治療展開研究，現作綜述如下。

1 HCC合并PVTT的預后特點

臨床將PVTT分為4型，I型PVTT侵犯門脈二三級分支，II型侵犯門脈一級分支，III型侵犯門脈主干，IV型侵犯到腸系膜上靜脈；I型和II型又叫分支癌栓，預后相對較好，III型和IV型預后較差[2]。PVTT的出現是因為表面肝癌細胞的轉移擴散至門脈系統，使門靜脈壓力增高，繼而引發上消化道出血、腹腔積液、黃疸、肝性腦病及肝衰竭等嚴重并發癥。PVTT是HCC預后不良的重要危險因素之一，雖然目前治療方案多樣，但均達不到理想效果，未接受治療患者的中位生存期僅為2～4個月，易合并嚴重并發癥，治療極為困難，甚至部分患者放棄治療[3]。近年來隨著介入醫學和精準放療的應用，使得延長患者帶瘤生存時間成為可能。

2 HCC合并PVTT的治療

早期HCC的首選治療手段為手術切除，外科手術對患者肝功能與患者機體基本情況要求較高，且有肝臟腫瘤局限在一側的要求。而HCC早期大部分無明顯臨床癥狀，所以多數患者確診時多已達HCC中、晚期，錯失手術機會。因此中晚期HCC患者主要采用非手術方式及靶向、免疫等綜合治療[4]。目前HCC合并PVTT尚未有滿意的標準治療方法，但單一方法治療對HCC合并PVTT的療效有限，因此，臨床正致力于探究針對HCC合并PVTT安全且有效的治療方法。隨著精準放療技術如三維適形放射治療、調強放射治療（IMRT）等技術的廣泛應用，放療地位在HCC合并PVTT治療中得到較大提升，已有研究發現放射治療能讓HCC合并PVTT患者的客觀反應率（ORR）達到40%～60%，中位生存期達到15～20個月[5]。因此IMRT聯合TACE為HCC合并PVTT的治療提供了新思路。

2.1 TACE治療

肝臟由兩套血管供血，分別是肝動脈和門靜脈。由于HCC的腫瘤血供幾乎完全來源于肝動脈，PVTT的血液供應與HCC相似，栓塞肝動脈即可使得腫瘤失去血供，發生壞死、縮小。TACE在數字減影血管造影術（DSA）下確認腫瘤供血動脈和分布后，經導管注入化療藥物或栓塞藥物，能有效提高局部化療濃度，減少腫瘤血供，減少全身化療不良反應，起到事半功倍的效果。TACE可以延長HCC合并PVTT患者生存期，增加腫瘤控制率，近期療效較為安全可靠，部分緩解率達15%～55%，有效延緩腫瘤的發展[6]。所以曾經對于失去手術治療機會的HCC合并PVTT患者而言，首選的治療方式是TACE。而TACE治療后在血管內皮生長因子作用下可以使血管再生，建立側支循環；部分癌灶可通過門靜脈供血，導致栓塞后不能完全阻斷腫瘤營養供給，不能殺滅所有的腫瘤細胞，特別是在腫瘤與正常肝組織交界部位，殘留腫瘤細胞仍具活性，腫瘤控制率大大下降，從而使腫瘤加速進展、復發，因此TACE的遠期效果并不理想[7]。有必要聯合其他方案以提高HCC合并PVTT患者生存率。

2.2 IMRT

隨著放療手段和技術的進步，IMRT逐漸發展為非手術方式治療HCC合并PVTT切實可行的方法。其主要采用共面、非共面照射，放射野的形狀和照射劑量與靶區立體形態一致，使得靶區定位和照射精準。每一個輻射野都能拆分成多個小野，調整非共面高能射線線束的入射形狀，該技能使各處輻射野與靶區外形一致，又能根據靶區立體形態和危及器官與靶區的具體解剖關系對放射線強度進行調節，使靶區內輻射劑量分布均勻，從而使靶區的照射劑量最大化，從而更好地控制腫瘤的分化、生長，提高腫瘤局部控制率和遠期生存率。同時靶區附近的正常組織受到的射線照射劑量較低，盡可能減少對正常肝臟組織與周圍正常器官的照射劑量，降低正常組織的放射性損害，克服肝臟放療時患者耐受性差的缺點，減輕不良反應，使治療后并發癥發生率降低，提高患者生存率，改善預后。國內大多通過射頻消融術（RFA）、I-125粒子植入等方式來治療III-IV型HCC合并PVTT患者[8]。IMRT可以顯著提高靶區適形度，可在靶區周圍形成陡峭的劑量梯度，保證靶區高劑量同時強化周圍危及器官的保護，顯著減少高劑量照射相關的肝臟損傷。我國學者在2016年對放療治療門脈癌栓進行了綜述報道，得出在與介入治療、射頻消融、索拉非尼比較中，放療顯示出明顯的生存獲益和技術優勢[9]。黃龍等[10]報道23例原發性HCC合并PVTT與下腔靜脈血栓（IVCTT）的患者調強放射治療后總有效率為63.7%，中位生存時間13.43個月，1、2、3年生存率分別為59.00%、27.00%、18.00%，沒有發現急性肝損傷和遠期放射性肝病等肝臟不良反應者。IMRT是治療HCC合并PVTT安全、有效的選擇，在臨床中的應用為HCC合并PVTT的治療提供新思路。然而HCC細胞中存在S期細胞、乏氧細胞等對放射線不敏感的細胞，且大HCC常常存在中央壞死區，壞死區中的腫瘤細胞大多數對放療不敏感，單純IMRT患者局部復發的可能性較高，不能很好地控制腫瘤進展[11]。

2.3 其他治療方式

門靜脈金屬支架置入術可開通門靜脈，解除門靜脈高壓，促進血流恢復，進而保護肝功能。但支架未能阻止癌栓的發展，置入支架后仍有再栓塞的可能。在一項就PVTT門靜脈支架置入治療的隨訪研究中，支架通暢時間是1～20個月，中位4個月，因此并不能長期有效緩解門脈有高壓的癥狀[12]。因癌栓會在支架中附壁生長、或者支架內血栓形成，從而使得支架再度狹窄，限制了門靜脈支架置入術在HCC合并PVTT治療上的臨床應用。局部消融治療是一種微創、安全、可重復性的治療方法，而因為大部分HCC合并PVTT的解剖位置鄰近肝門，解剖結構復雜，射頻、消融治療也容易造成治療相關的膽管損傷及肝功能損傷，歐美國家的HCC診治指南將PVTT視為肝射頻消融相對禁忌證，目前射頻消融治療PVTT在國內外存在較大爭議。

3 治療新方向：IMRT聯合TACE 治療

3.1 IMRT聯合TACE治療的理論基礎

含鉑類化療能增強放療射線敏感性，降低放療所需照射劑量，在鼻咽癌、肺癌中常常用到放化療聯合，從而縮短治療周期，提高有效率。TACE中帶有的化療藥物可因栓塞劑的關系較久地停留在腫瘤內，這為放化療提供了理論基礎。國內學者也對此展開了相關研究，證實聯合治療比單純TACE療效顯著，甚至更優于索拉菲尼靶向治療[13]。由于部分通過門靜脈或其他側支循環供血的腫瘤組織不能有效通過TACE進行阻斷營養供給，而IMRT彌補了這一缺點，對栓塞未達預期或者腫瘤組織邊緣仍有殘留的TACE術后患者，IMRT可有效殺死腫瘤細胞，起到抑制腫瘤生長的作用，且顯著提高患者生存期的同時不增加不良反應的發生率，因此具有良好的安全性和耐受性[14]。

3.2 IMRT聯合TACE治療的療效與不良反應

關于HCC合并PVTT患者進行IMRT聯合TACE治療的相關研究較少。國內有學者分析了43例單獨IMRT和50例IMRT聯合化療綜合治療HCC合并PVTT患者的臨床療效及相關不良反應，發現聯合組患者的治療總有效率為54.00%，顯著高于單獨IMRT組的27.91%，且不增加患者的消化道反應、放射性肝損傷、血液毒性發生等相關不良反應發生風險率[15]。2015年我國學者在一篇研究TACE聯合三維適形放療（3D-CRT）Meta分析中，納入了8篇研究共463名患者，得出TACE聯合3D-CRT的1年、2年的生存率均優于單純TACE[16]。另一篇Meta分析中，研究者共納入了15篇臨床對照研究，得出無論是一年、兩年生存期（OS）、肝內腫瘤ORR、癌栓ORR及甲胚蛋白（AFP），TACE聯合3D-CRT均優于單純TACE治療，而目前的IMRT在放療技術上更優于3D-CRT，理論上能獲得更好的放療效果[17]。應用TACE聯合IMRT治療PVTT可以更好控制、穩定和改善病情，能彌補TACE的缺點，遠期療效更佳。因此，有研究認為TACE聯合IMRT在HCC合并PVTT中有不俗的近遠期療效，相關并發癥發生率低，有望成為最適合原發性HCC合并PVTT的治療手段，從而改善患者生活質量[18]。《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[19]指出對于伴有門脈癌栓的HCC患者，TACE聯合放射治療為證據等級2的治療手段，其還指出，外放射治療可以使得一部分病人腫瘤縮小或降期，可獲得手術切除機會（證據等級3）。

3.3 IMRT聯合TACE治療的臨床應用困境與發展方向

然而有學者指出，聯合治療患者受到的肝損傷明顯，研究比較了放療或索拉菲尼聯合TACE的近期療效，其中發現無論在消化道反應、血液毒性、肝損傷還是放射性肝炎的不良反應上，聯合放療組明顯高于聯合索拉非尼組[20]。在門靜脈因為PVTT堵塞的基礎上，再次栓塞肝動脈，則會導致肝內缺血，而IMRT也不可避免地影響正常肝組織，嚴重時可能會引起肝衰竭。如何調節TACE及放射治療的劑量，使其不容易形成嚴重的肝臟損害，也成為未來臨床研究的重要內容。無論TACE還是IMRT，對肝內腫瘤均屬于局部治療，若患者出現遠處轉移，僅使用局部治療可能只會改善患者生活質量，并未對總生存期產生正面影響，因此在聯合兩種治療方案時仍需要加用以全身治療效果為主的系統治療手段，如靶向治療、免疫治療，這樣對患者本身固有的肝功能影響可能會更大，如何配伍幾種不同的治療手段是目前需要積極研究的內容。

4 小結與展望

IMRT聯合TACE在治療HCC合并PVTT患者中有著確切的近期療效，但在遠期療效方面仍有爭議，相關的研究文獻較少，使用的放療劑量、治療組合的順序等也未有統一標準，需進一步通過臨床實踐探索。TACE聯合IMRT在HCC合并PVTT的治療中具有協同作用，有望成為未來治療原發性HCC合并PVTT的有效治療方式，但目前國內外對聯合治療產生的不良反應關注較少，仍需要更多、大樣本、前瞻性隨機對照研究深入了解其近遠期療效和相關并發癥，監控不良反應的發生規律，規范不良反應處理及對適應人群進行劃分，探討最適合HCC合并PVTT的治療手段，指導今后的治療方向，從而在并發癥可控范圍內，改善患者生活質量，延長患者帶瘤生存時間。