甲巰咪唑致粒細胞缺乏伴發熱1 例的藥學監護

浦銳平，朱冬春，汪燕燕，孫旭群，夏泉

1.昆明市呈貢區人民醫院，云南 昆明 650500；2.安徽醫科大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230000

甲巰咪唑屬于硫脲類抗甲狀腺藥物，是格雷夫斯病的基礎治療措施，為多個指南所推薦的治療藥物。其常見的不良反應有皮疹、皮膚瘙癢、關節痛、肝功能損傷等［1］，一般癥狀相對較輕，但部分患者可能出現罕見的粒細胞缺乏，是臨床使用甲巰咪唑中最為嚴重的不良反應，容易導致難以控制的感染，出現敗血癥，甚至誘發甲狀腺功能亢進（甲亢）危象，治療不當可能引起嚴重后果，病死率高［2］。本文通過分析1 例使用甲巰咪唑致粒細胞缺乏患者的救治過程，為臨床處理該罕見的嚴重不良反應提供參考。

1 病史摘要

女，46 歲，漢族，體質量56 kg。多食 2月余，發熱、咳嗽、咽痛、雙耳疼痛不適 4 d 入院。患者2 月前無明顯誘因下出現怕熱、心慌、易饑、多食，就診于當地醫院，診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，醫囑予以甲巰咪唑片10 mg/次，2 次/d；出院后患者自行調整為甲巰咪唑片每日5～10 mg 口服，4 d 前出現發熱，體溫最高39.1 ℃，伴有畏寒、寒顫，咳黃濃痰、咽痛等不適，后就診，門診以“甲狀腺功能亢進癥”收住入院。患者中耳炎30 余年，平日不規律使用滴耳液及口服藥物治療，具體藥物不詳，近期雙耳流膿再發加重。既往因“肺炎”多次住院治療。入院查體：體溫39.1 ℃，呼吸20 次/分，心率117 次/分；甲狀腺Ⅱ°腫大；咽部充血明顯，扁桃體Ⅱ°腫大；雙側鼓膜穿孔，內有膿性分泌物；雙肺呼吸音清，未聞及啰音。

輔助檢查：三碘甲狀原氨酸3.82 nmol/L，甲狀腺素195.5 nmol/L，促甲狀腺激素 0.003 μIU/mL，促甲狀腺素受體抗體26 U/L，甲狀腺B 超示雙側甲狀腺腫大伴彌漫性病變；骨髓免疫分型：發現1%幼稚髓系細胞，成熟T 淋巴細胞CD4+/CD8+比列增高，粒細胞欠成熟；C 反應蛋白：79.72 mg/L；白細胞計數2.25×109/L，嗜中性粒細胞絕對數（ANC）0.05×109/L；降鈣素原<0.05 ng/mL，紅細胞沉降率77 mm/h；肝、腎功能未見明顯異常。心電圖示左室肥大、竇性心動過速。

臨床診斷：格雷夫斯病、粒細胞缺乏癥、上呼吸道感染、化膿性中耳炎。

2 診療經過及病情變化

患者入院當天停用甲巰咪唑片，完善相關檢查，予以注射用美羅培南0.5 g/次、3 次/d，注射用替考拉寧0.4 g/次、2 次/d 經驗性抗感染治療，同時予以普萘洛爾片10 mg/次、3 次/d 控制心率，重組人粒細胞刺激因子450 mg/次、1 次/d 聯合利可君片40 mg/次、3 次/d 升高白細胞治療，注射用氫化可的松琥珀酸鈉100 mg 以及補液等對癥支持處理后，第3 日患者體溫恢復正常，第6 日中性粒細胞計數（ANC）升高至1.87×109/L；血培養及痰培養未檢出病原菌；胸部CT 示雙肺未見明顯實質性病變；耳道分泌物培養出金黃色葡萄球菌，藥敏結果顯示金黃色葡萄球菌對青霉素和氨芐西林不敏感，對糖肽類及β 內酰胺酶抑制劑抗菌藥物敏感；無畏寒、寒顫癥狀，醫囑予停用重組人粒細胞刺激因子，美羅培南調整為注射用哌拉西林他唑巴坦3.375 g/次、3 次/d，第12 日患者白細胞9.72×109/L，嗜中性粒細胞百分比0.82，無發熱、咳嗽、咳痰，雙耳疼痛緩解；考慮患者感染控制，病情平穩，原發病格雷夫斯病予以131I 治療后出院。化膿性中耳炎，囑患者出院后耳鼻喉科隨訪。治療期間患者體溫及ANC 變化趨勢，如圖1、圖2 所示。

圖1 住院期間腋窩測量的體溫

圖2 住院期間嗜中性粒細胞絕對數

3 討論

3.1 甲巰咪唑致粒細胞缺乏的相關性

粒細胞缺乏是甲巰咪唑罕見但非常嚴重的藥物不良反應，發生率約為0.2%～0.5%，通常發生在用藥后的2 周至2 個月內，部分患者甚至延長至1 年后出現［3-4］。本例患者服用甲巰咪唑后，約2 個月出現粒細胞缺乏，有一定的時間關系，期間否認服用其他藥物，否認接觸有毒、有害化學物質，經停用甲巰咪唑并積極給予升白細胞及抗感染治療后，患者粒細胞缺乏得以糾正，患者停用甲巰咪唑后未再次服用，根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中藥品與不良反應相關性的判定標準，該患者粒細胞缺乏很可能是甲巰咪唑所致。

ATD 誘導的粒細胞減少的機制尚未明確，有研究發現人類白細胞抗原DRB1 08032 等位基因多態性與甲巰咪唑誘導粒細胞缺乏癥相關，提示粒細胞缺乏存在遺傳易感性［5］。此外，目前尚不能準確預測粒細胞缺乏的發生，患者用藥期間規律復查血常規，一旦出現發熱、咽痛不適及時就診，有利于早期發現和處置這一嚴重不良反應，改善治療愈后。

3.2 粒細胞缺乏患者的特點

因血中粒細胞減少甚至完全消失，機體抵抗力下降，患者極易合并感染,與其他感染相比，此類患者常有細胞免疫功能受損，吞噬細胞功能障礙，部分病人還可能伴有體液免疫功能受損，容易出現播散性感染，使死亡的風險進一步增加，并且隨著粒細胞絕對數的下降，感染的發生率逐漸增加［6］，甲巰咪唑誘發的粒細胞缺乏癥平均恢復時間為13 d，期間需要密切關注感染的發生［7］。在我國中性粒細胞缺乏伴發熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%，最常見的感染部位是肺部，其后依次為上呼吸道、肛周、血液感染等；能夠明確感染微生物的比例為13.0%，其常見的病原菌有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、鮑曼不動桿菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌，革蘭陰性（G-）菌占全部細菌總數的54.0%，另外有相當一部分患者最終無法明確致病原，發熱有可能是感染的唯一征象［8-9］。

3.3 該粒細胞缺乏患者的初始治療分析

3.3.1 升高白細胞（粒細胞）治療甲亢患者使用抗ATD 治療期間若出現中性粒細胞減少，如1.5×109/L

糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制和促進骨髓造血功能，并能減輕細菌內毒素對機體的損害，它能有效縮短ATD 所致粒細胞缺乏癥患者粒細胞恢復正常時間和住院時間，在慎重選擇激素種類和控制藥物劑量下無明顯不良反應發生［12］，該患者在治療期間使用注射用氫化可的松琥珀酸鈉，患者預后良好。

3.3.2 抗甲狀腺功能治療抗甲亢治療，目前尚不能針對病因進行治療，普遍采用抗甲狀腺藥物、放射碘和手術治療。抗甲狀腺藥物有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，它們作為甲亢的基礎治療，但二者均可引起粒細胞缺乏，有50% 的交叉反應，其中一種引起本癥，不應換用另一種繼續治療。而手術治療有很大風險，臨床藥師建議：待中性粒細胞計數恢復正常，病情穩定后，可考慮131I 治療。臨床藥師告知患者治療期間應避免攝入含碘食物和藥物，以免病情加重，并做好消毒隔離，避免出現感染。

3.3.3 抗甲亢性心臟病治療甲狀腺毒癥可增強心臟β 受體對兒茶酚胺的敏感性；間接作用于心肌收縮蛋白，增強心肌的正性肌力作用；繼發性甲狀腺激素的外周血管擴張，阻力下降，心臟輸出量代償性增加，上述作用導致甲亢患者心動過速、心臟排出量增加、心房顫動和心力衰竭，而β 受體阻滯劑普萘洛爾可以控制心動過速，該患者心率117次/分，自覺心慌，建議使用普萘洛爾控制患者心率，臨床醫生采納意見，服用后，患者自覺癥狀逐漸好轉。

3.3.4 抗感染治療由于粒細胞缺乏伴感染，病原菌檢出率低，該患者入院時已發熱4 d，體溫最高39.1 ℃，既往因肺部炎癥，多次住院治療，不排除多次使用廣譜抗菌藥物，危險分級歸屬高危人群，為避免細菌耐藥導致治療失敗，在細菌學檢查結果尚未明確前，藥師與臨床醫生討論后決定初始予以注射用美羅培南0.5 g/次、3 次/d，聯合注射用替考拉寧0.4 g/次、2 次/d 抗感染治療。其中美羅培南覆蓋綠膿桿菌和其他G-菌，替考拉寧屬于糖肽類抗菌藥物，可有效覆蓋G+耐藥菌［13］，兩藥合用可同時覆蓋G+、G-菌的混合感染。該患者在美羅培南聯合替考拉寧抗感染治療的第6 天，白細胞計數3.44×109/L，ANC 1.81x109/L，體溫已正常4 d，期間無畏寒、寒顫，血培養及痰培養未檢出病原菌，可調整抗菌藥物使用，該患者耳道分泌物培養出金黃色葡萄球菌，藥敏結果顯示金黃色葡萄球菌對糖肽類及β 內酰胺酶抑制劑抗菌藥物敏感，藥師建議調整抗感染治療方案并注意做好預防感染措施，臨床醫生采納意見，予停用注射用美羅培南，使用注射用哌拉西林他唑巴坦聯合注射用替考拉寧抗感染治療。第12 天患者雙耳疼痛稍有緩解，膿性分泌物較前明顯減少，無發熱、咳嗽、咳痰；但白細胞、中性粒細胞百分比升高，查體：患者肺部呼吸音清，未聞及啰音，考慮白細胞升高為重組人粒細胞集落刺激因子注射液治療作用所致，非感染加重。患者病情平穩，感染控制，原發病格雷夫斯病予以131I治療后出院，囑患者出院后耳鼻喉科治療化膿性中耳炎。

3.4 總結與體會

通過對本例甲巰咪唑致粒細胞缺乏患者抗感染的處置分析，臨床藥師總結：（1）粒細胞缺乏為甲巰咪唑罕見且較嚴重的藥物不良反應，一旦發生，容易合并感染，治療不當可能造成嚴重后果。（2）對于該粒細胞缺乏伴發熱的患者，臨床藥師參與治療方案制定，根據患者情況選擇適宜的抗菌藥物及療程，并及時調整治療方案，實現個體化用藥，改善患者預后。（3）甲巰咪唑導致的粒細胞缺乏目前尚不能預測，藥師在發藥時應加強用藥教育，明確交代患者尤其是用藥的最初2 周至2 個月，應高度警惕粒細胞缺乏的發生，除定期復查血常規外，應密切監測有無發熱、咽痛等癥狀，若出現上述癥狀，應立即到醫院就診，一旦粒細胞缺乏確診，立即停用抗甲狀腺藥物并予以升白、抗感染治療，可降低重癥感染的發生率和死亡率。