CRP/PA、LDH預測兒童細菌性腦膜炎預后的效能分析

梁森全 莫慶儀 梁桂明 黃曉雯 葛曉寧

作者單位：南方醫科大學附屬中山博愛醫院兒科，廣東，中山528400

細菌性腦膜炎（Bacterial meningitis，BM）是細菌感染所致中樞神經系統疾病，而兒童群體因各項生理機能發育尚未成熟，成為此疾病的多發、常見群體［1］。數據顯示，發達國家兒童BM 病死率約5%，病殘率約15%，而發展中國家病死率達15%，病殘率超過25%［2］。目前兒童BM 尚無特異性治療方案，因此，有效診斷、盡早識別預后是積極完善治療方案，降低病死、病殘風險的重要環節。C 反應蛋白（C?reactive protein，CRP）是肝細胞所合成急性時相反應蛋白，其在感染性疾病診斷、病情轉歸評價中有重要價值；前白蛋白（Prealbumin，PA）是肝細胞生成的快速轉運蛋白之一，是一種非特異性防御物質，可在清除有害物質時被消耗，而CRP/PA 更能客觀反映機體炎癥反應［3］；乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）是葡萄糖酵解過程重要酶，廣泛分布在體液及各組織內，且感染時細胞內LDH 可大量釋放至細胞外，為臨床評價病情特征提供參考［4］。本研究首次探討CRP/PA、LDH 在兒童BM 預后中的預測價值，為臨床完善相關診療機制提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年6月南方醫科大學附屬中山博愛醫院收治的135 例BM 患兒，根據預后效果不同分為病死組（n=16）、生存組（n=119）。納入標準：符合《兒童社區獲得性細菌性腦膜炎診斷與治療專家共識》BM 診斷標準［5］；均明確感冒、發熱史，伴不同程度頭痛、嘔吐、抽搐、意識障礙等典型癥狀；年齡1 d～10 歲；首次確診，且入組前無相關治療史；無凝血系統疾病；家屬知情同意。排除標準：伴其他神經系統疾病、腫瘤疾病、血液系統疾病者；有結核感染類疾病者；存在真菌、病毒等感染者；合并其他部位感染者。本實驗經倫理委員會批準。

1.2 方法

①治療方法：135 例BM 患兒均予以對癥支持治療及病因治療，包括保證休息、補充營養、維持水及電解質穩定、預防嘔吐誤吸、預防驚厥咬舌、物理降溫、吸氧治療等，同時予以抗感染治療，其中58 例予以利奈唑胺（Fresenivs Kabi Norge As，Norway，生產批號：19J31U33）聯合美平（住友制藥有限公司，Sumitomo Dainippon Pharma Co，Ltd，生產批號：2395C）或頭孢曲松（上海羅氏制藥有限公司，生產批號：SH6065）治療，利奈唑胺，10 mg/（kg·次），q8h，靜滴；美平，40 mg/（kg·次），q8h，靜滴；頭孢曲松，100 mg/（kg·次），qd，靜滴；其中77例采取萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，生產批號：113190815）聯合美平或頭孢曲松治療，美平或頭孢曲松用法用量同上，萬古霉素，1 萬U/（kg·次），q6h，靜滴。治療效果判定：根據1 個月內治療情況分生存、病死。②生化指標檢測方法：治療前采用非抗凝真空管采集股靜脈血2 mL，離心（半徑10 cm，轉速3 500 r/min，時間15 min），采集上層血清，上海科華生物工程股份有限公司乳酸法檢測試劑盒測LDH 水平；廣州科方生物技術股份有限公司免疫比濁法試劑盒測CRP、PA 水平，計算CRP/PA 值。

病情程度判定標準［6］：輕度、中度、重度。

1.3 觀察指標

①統計135 例BM 患兒1 個月內治療情況，分組對比不同治療情況患兒一般資料、治療方案。②兩組CRP/PA、LDH 比較。③分析CRP/PA、LDH與病情程度相關性。④Logistic 回歸方程分析預后影響因素。⑤CRP/PA、LDH 預測預后的

1.4 統計學處理

采用統計學軟件SPSS 22.0 處理數據，計數資料n（%）描述，采用χ2檢驗，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov?Smirnov 正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態布，以（）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；Spearman、Logistic 回歸分析模型分析變量間關系；受試者工作特征曲線（ROC）分析預測兒童BM 預后的價值。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、體質量、治療方案比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組病情程度比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料對比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料對比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

資料年齡（歲）性別體質量（kg）病情程度男女輕度t/χ2值0.141 0.141 0.881 P 值0.708 0.708 0.380中度重度利奈唑胺萬古霉素美羅培南頭孢曲松病死組（n=16）4.76±1.47 7（43.75）9（56.25）16.94±4.92 0（0.00）5（31.25）11（68.75）7（43.75）9（56.25）11（68.75）13（81.25）生存組（n=119）5.33±1.89 58（48.74）61（51.26）18.15±5.19 11（9.24）72（60.50）36（30.25）51（42.86）68（57.14）87（73.11）100（84.03）2.692 0.007治療方案0.005 0.005 0.005 0.006 0.946 0.946 0.945 0.938

2.2 兩組CRP/PA、LDH 比較

病死組CRP/PA、LDH 高于生存組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組CRP/PA、LDH 比較（±s）Table 2 Comparison of CRP/PA，LDH between 2 groups（±s）

表2 兩組CRP/PA、LDH 比較（±s）Table 2 Comparison of CRP/PA，LDH between 2 groups（±s）

組別病死組生存組t 值P 值n 16 119 CRP/PA 0.84±0.25 0.42±0.12 11.202＜0.001 LDH（U/L）418.79±125.47 314.88±102.03 3.719 0.003

2.3 CRP/PA、LDH 與病情程度相關性

Spearman 相關性分析結果顯示，CRP/PA（r=0.745，P<0.001）、LDH（r=0.594，P<0.001）與病情程度呈正相關。見圖1。

圖1 CRP/PA、LDH 預測預后的ROCFigure 1 ROC of CRP/PA，LDH predicting prognosis

2.4 預后影響因素的Logistic 回歸方程分析

以預后情況為因變量，0=生存，1=病死；由于各自變量為連續變量，為便于統計數據，參考各指標均值進行分層，將CRP/PA、LDH 轉化為二分類變量，采用二分類Logistic 回歸方程分析，結果顯示，將病情程度控制后，CRP/PA、LDH 仍與預后相關（P<0.05）。見表3。

表3 預后影響因素的Logistic 回歸方程分析Table 3 Logistic regression equation analysis of prognostic factors

2.5 CRP/PA、LDH 預測預后的ROC

陽性樣本：病死組；陰性樣本：生存組；繪制CRP/PA、LDH 單獨預測兒童BM 預后的ROC，結果顯示，CRP/PA、LDH 預測預后的AUC 依次為0.832、0.805；采用Logistic 二元回歸對CRP/PA、LDH 單獨預測預后的ROC 進行擬合，分析各指標聯合預測預后的ROC，結果顯示，CRP/PA+LDH 預測預后的AUC 為0.932。見表4。

表4 ROC 分析結果Table 4 ROC analysis results

3 討論

兒童BM 多由革蘭陽性菌、革蘭陰性菌感染誘發。目前抗感染及對癥支持治療是兒童BM 主要治療手段，但當前尚缺乏兒童BM 預后有效的評估機制，不便于臨床及時完善治療方案。因此，積極完善相關預警機制顯得尤為重要。

CRP 是急性時相蛋白重要成員之一，其生成量與炎性反應關系密不可分，常被作為炎性標志物。PA 是近年研究較多的一種由肝細胞生成的血漿白蛋白，其半衰期較短，與同類因子對比，在血清中水平變化更加敏感，能更早、更迅速反映機體異常情況。相關研究指出，機體應激反應程度與血清CRP 水平呈正相關，與PA 水平呈負相關，且CRP/PA 能客觀反映全身炎癥反應及并發癥發生風險，為臨床評估病情提供參考［7?8］。基于BM可誘發機體產生強應激反應及炎癥反應，本研究對BM 患兒血清CRP/PA 檢測發現，病死組CRP/PA 高于生存組，此符合CRP、PA 生理特性，受細菌感染影響，CRP 大量生成以激活補體、加強吞噬細胞吞噬活性，而PA 作為機體營養評價指標，在兒童BM 發病后可致其合成降低，同時作為非特異性宿主防御蛋白，在機體清除感染時可被利用消耗，因此，整體表現CRP/PA 升高［9?10］。本研究還發現，CRP/PA 與BM 患兒病情程度呈正相關，提示CRP/PA 或可為臨床評價兒童BM 病情提供參考。

LDH 主要分布在心、腎、骨骼肌等組織內，但近年相繼有研究［11?12］顯示，在中樞神經系統感染性疾病中血清LDH 水平顯著升高。本研究也發現，病死組LDH 高于生存組，但目前LDH 升高的具體機制尚未明確，分析可能是BM 急性期伴隨大量細菌侵入機體，所產生毒素通過刺激機體生成抗炎因子而促進LDH 釋放入血；BM 發病后可能會繼發心肌損害造成LDH 大量生成并釋放至細胞外；當兒童BM 發病時腦神經組織細胞短時間內出現缺氧、缺血等病理性改變，可刺激細胞大量生成LDH 并擴散至腦脊液，同時在炎性損害刺激下，血腦屏障系統通透性改變，LDH 持續進入外周血系統，同樣說明BM 患兒血清LDH 升高可能與病情有關［13］。

Spearman 分析發現，CRP/PA、LDH 均與兒童BM 病情存在密切關系。基于病死患兒多病情危重，因此，CRP/PA、LDH 或可為臨床評估預后提供參考。但還有研究指出，兒童BM 病情轉歸是多因素、多過程參與的結果，病情程度等均與患兒預后有關［14?15］。本研究進一步采用Logistic 回歸方程控制病情程度后發現，CRP/PA、LDH 仍與BM 患兒預后相關，且CRP/PA+LDH 預測預后的AUC 為0.932，大于單獨指標預測，客觀說明此方案可為臨床評估兒童BM 預后提供客觀依據。但本研究不足在于CRP/PA、LDH 變化同樣受多過程調控，其對應調控機制是否可作為臨床治療兒童BM 的新途徑尚未明確，仍需后期繼續探究。

綜上可知，BM 患兒CRP/PA、LDH 顯著升高且與病情程度密切相關，三者聯合檢測可為臨床評估預后提供參考，便于及時完善治療方案。