淺談新法規形勢下常用美白劑的原理和組合搭配

＊趙冰怡 叢琳 劉海勇 李雪竹

（1.上海新高姿化妝品有限公司 廣東 510000 2.廣州澳希亞實業有限公司 廣東 510000）

美白是一個亙古不變的話題，早在3500年前埃及人就已經使用美白化妝品，中國唐代孫思邈發明有專門的美白組方。美白功效已成為占據中國化妝品主流功效之一，足見擁有白皙凈透的肌膚對新一代消費者的重要性。2021年3月國家藥監局再次發文注冊申請人申請祛斑類特殊化妝品時應當按提交符合要求的人體功效試驗報告。國家發布的美白祛斑檢測方法新在何處？新法令之下美白成分如何組合才能實現人體實驗的顯著性差異？本文將從以下幾方面闡述對新法令和美白劑應用的思考。

1.新法規對美白祛斑特殊化妝品提出的新要求

2021年3月5日國家藥監局發布《國家藥監局關于實施 〈化妝品注冊備案資料管理規定〉有關事項的公告（2021年第35號）》，文件中明確說明關于祛斑美白化妝品功效評價檢驗報告的要求：自2022年1月1日起，申請祛斑美白妝品注冊時，注冊申請人應當按照規定，提交符合要求的人體功效試驗報告；2021年5月1日前申請并取得注冊的祛斑美白化妝品，注冊人應當在2023年5月1日前補充提交人體功效試驗報告；2021年5月1日至12月31日期間申請并取得注冊的祛斑美白，注冊人應當于2022年5月1日前補充提交符合要求的人體功效試驗報告。自此，具有美白祛斑功效的特殊化妝品取得注冊資格僅需要提供美白劑佐證材料的時代一去不復返，如何在過渡期實現自研產品在人體功效試驗中的有效性亟待解決。

美白祛斑類化妝品人體評價試驗方法又是如何操作的呢？明晰美白祛斑人體檢測方法是產品開發的前提。2021年2月8日國家出臺相關文件，《化妝品祛斑美白功效測試方法》經化妝品標準專家委員會全體會議審議通過，作為《化妝品安全技術規范（2015年版）》修訂或新增的檢驗方法，納入《規范》相應章節。現將其對比見表1。

表1 化妝品祛斑美白功效測試方法對比

方法一更加適用于宣稱具有美白的化妝品。測試開始時要求試驗部位膚色ITA°值在20°～41°之間，試驗是通過特定條件先建立“黑化”模型，即將皮膚先行曬黑后進行。實驗是采用的7%抗壞血酸制劑作為陰性對照，連續經過4周的測試時間，滿足視覺評分或者ITA°指標顯著改善時則可判定試驗產品具有美白功效。該方法優點在于同一組受試者可進行多個樣品的評價，測試周期短，更為快捷。方法一側重曬黑皮膚的美白修復，若試驗產品對皮膚已形成的黑色素具有良好的還原、剝脫效果或是對引發黑化的炎癥因子具有良好的抑制作用，則通過合理的配方搭建即可實現優秀的美白效果。

方法二更適用于宣稱具有美白/祛斑功效化妝品的人體實驗評價。該方法適用受試部位具有明顯色素沉著或皮膚暗沉者，色素沉著區皮膚和周圍附近皮膚的ITA°差值大于10°，即對自身已形成的色素進行。采用不含祛斑美白功效成分的相應基質試驗配方產品與美白祛斑試驗產品平行測試，連續測試8周，滿足視覺評分、ITA°、MI值或圖像分析色斑光密度指標顯著改善時則可判定試驗產品具有美白功效。該方法優點是更具有代表性，缺點是同一組受試者只能對一個樣品進行評價，評價周期長。方法二既是針對已形成色斑的褪黑試驗，若試驗產品對導致皮膚色斑形成的多個路徑具有顯著的抑制作用，則通過合理的配方搭建也可實現優秀的美白祛斑效果。

2.皮膚黑化機理及常用美白劑原理分析

(1)皮膚黑化機理

一般來說，膚色的暗沉、斑點是黑色素沉淀導致[1]。在皮膚組織顯微鏡觀測圖可以看到斑點部位皮膚黑色素過量沉淀。這些過量的黑色素又從何而來呢？當皮膚受到過量外界紫外線照攝，皮膚細胞內自由基爆發、炎癥因子大量積累時，會刺激角質形成細胞發出信號，刺激黑色素細胞分裂增殖，黑色素細胞得以活化，產生內部應激反應。黑色素細胞內的黑色素小體發生黑色素生成的生理過程。隨后經黑色素細胞樹突結構運輸至角質細胞外沉淀，并逐漸向表皮運輸，若此時角質層代謝不足或異常，則表現為皮膚斑點或者膚色暗沉，皮膚變黑。當皮膚刺激源消失，曬黑后皮膚生成的黑色素會隨著皮角質細胞脫落，層層代謝，最終皮膚恢復至原來的肌膚顏色。需要說明的是與生俱來的斑點部分黑色素分泌始終是源源不斷進行的，這些固有的黑斑大多是由基因調控，黑色素不易分解，斑點幾乎也無法褪去[2]。

(2)常用美白劑原理分析

①熊果苷。熊果苷（Arbutin），化妝品中一般指的是β-熊果苷，一方面可以抑制黑素小體內酪氨酸酶的活性[3]，從而抑制酪氨酸向多巴的轉變，以及多巴向多巴醌的轉變，進而最終抑制黑色素的生成；另一方面，由于熊果苷與L-酪氨酸結構的相似性，可與酪氨酸酶相互作用，參與競爭結合酪氨酸酶的活性位點，進而減少黑色素的生成。熊果苷在不良的條件下（高溫、紫外線照射、極端pH等），以及人表皮微生物和葡萄糖苷酶的作用下，容易分解產生有刺激性和毒性的氫醌[3]。另外，β-熊果苷還有一種同分異構體即α-熊果苷。α-熊果苷相對β-熊果苷其化學性質更為穩定，安全性更高，效果更好，價格更昂貴[4]。

②苯乙基間苯二酚。苯乙基間苯二酚，有一個更聞名遐邇的名稱SymWhite 377。苯乙基間苯二酚一方面具有較強的抑制酪氨酸酶的作用；另一方面，該成分結構中的雙酚羥基結構具有較強的抗氧化能力，可對生成黑色素的反應進行抑制[5]。苯乙基間苯二酚在非特征產品中不允許超過0.5%，特征申報的產品中不允許超過2%，苯乙基間苯二酚在光照下不穩定，且容易與金屬離子螯合，在弱酸性配方體系下穩定（pH4.5-6.0），限制了其在化妝品領域的應用，因此含有377的美白產品建議添加紫外吸收劑和光穩定劑等來提高苯乙基間苯二酚的穩定性，并在避光環境下保存。

③曲酸。曲酸（Kojic Acid）是由微生物發酵而來的一種具有美白、抗菌作用的有機酸[6]。曲酸能夠與細胞中金屬離子如銅離子絡合，從而抑制酪氨酸酶的活性，進而抑制酪氨酸合成黑色素[7]。曲酸對光、熱敏感，與空氣接觸容易被氧化從而失去美白效果，其在化妝品中的用途受到限制。

④維生素C及其衍生物。維生素C是一種多羥基化合物，又稱抗壞血酸通常維生素C衍生物是將維生素C活性位置C-2上羥基取代或者酯化而來。

維生素C類的美白機制，一方面，可對生成黑色素的路徑進行還原，將多巴醌還原為多巴，使黑色素不再增加[7]；另一方面，增強皮膚修復和再生能力，延緩衰老[8]。維生素C的活性主要源自其四個羥基，特別是其烯醇結構上的兩個羥基，對熱、光、氧敏感，不穩定。產品易引起褐變。因此在化妝品中，更多情況下添加的是維生素C衍生物。使用頻率較高的有抗壞血酸酯類衍生物，抗壞血酸醚類衍生物，抗壞血酸磷酸鹽衍生物以及抗壞血酸葡萄糖衍生物四類[7]。

⑤煙酰胺。煙酰胺又稱尼克酰胺，是煙酸（維生素B3）的酰胺化合物，因此也可稱作是維生素B3的一種衍生物。促進黑色素向角化細胞的傳遞，加速黑色素在角質層的代謝和脫落。簡而言之，類似于一邊讓黑素工廠壓貨，一遍讓皮膚迅速甩貨，所以對于已形成的黑色素剝脫十分有效快速[9]。另外，煙酰胺是一位全能選手，能夠減輕粉刺，包括降低粉刺的嚴重程度；減少丘疹，膿包的數量；有效減少皮脂的形成和排出；淡化痘印[10]。

⑥傳明酸。傳明酸，又名凝血酸、氨甲環酸。一直以來是皮膚科醫生治療黃褐斑的王牌成分。研究數據表明皮膚斑點部位存在慢性微弱炎癥。這些炎癥因子會刺激黑色素細胞周圍的細胞持續發出產生黑色素的信息物質PGE2（慢性微弱炎癥），進而促使黑色素細胞生成黑色素。傳明酸的美白機制即抑制炎癥因子對黑色素細胞的信號刺激作用[7]。傳明酸是從信號抑制角度出發，所以一般更多地與其他美白劑復配使用。

⑦十一碳烯酰基苯丙氨酸。十一碳烯酰基苯丙氨酸是α-MSH（促黑色素激素）的結構相似物，是α-MSH的對抗劑。通過競爭性結合黑色素細胞上黑色素刺激素受體MC1-R，使黑色素細胞無法產生酪氨酸酶，從而抑制黑色素細胞活性，減少黑色素的生成[11]。

⑧4-甲氧基水楊酸鉀。4-甲氧基水楊酸鉀，又名4MSK（4-Methoxy Salicylic Acid KCI）。皮膚變黑，一方面是黑色素生成，另一方面是黑色素無法順利代謝剝脫。雖然皮膚會代謝，但如果這部分的皮膚出現異常，含有黑色素的細胞像釘子戶一樣不脫落，皮膚依舊變黑。4MSK除具有抑制酪氨酸酶的活性外，最主要的是可以通過調理肌膚角化過程的不順暢來改善皮膚的色澤[7,12]。

3.四款美白劑的組合搭配建議

通過以上8種常用美白劑美白原理的分析和配方限制，方法一皮膚黑化模型祛斑美白功效測試法方法適合于以煙酰胺為主，搭配傳明酸、維生素C類、去角質活性物的配方；方法二人體開放性祛斑美白功效測試方法適用于含有以顯著控制黑色素合成、抑制黑化信號傳導、調理角質層代謝的美白配方，如377、熊果苷、傳明酸、4MSK。現選擇4種在配方中易于應用、活性高效、敏感率低的美白劑進行配方應用研究，分別是：AA2G、煙酰胺、凝血酸、4MSK。

(1)焦亞硫酸鈉對四種美白劑的影響

根據表2進行配方打樣后，放入統一的透明樣品瓶，避光45℃下測試樣品90天，然后將樣品取出于恒溫箱中歷時24h恢復至25℃，與室溫留樣對比觀察樣品熱穩定性狀態。把樣品放置于自然光直射的環境下90天，回收樣品，觀察樣品光穩定性狀態。樣板初始時均為乳白色液態。實驗結果如下表3。焦亞硫酸鈉對AA2G、煙酰胺、凝血酸的光穩定性和熱穩定性具有明顯改善；在耐熱穩定性方面，4MSK不存在變色問題；在光穩定性方面，焦亞硫酸鈉可一定程度上阻止4MSK變色反應，但不夠顯著，所以4MSK遇熱不易變色，遇光容易變色。焦亞硫酸鈉溶于水產生刺激性氣味，會對美白配方的氣味和溫和性帶來負面影響，因此需把握劑量，建議配方添加0.003%。

表2 焦亞硫酸鈉對四種美白劑的色澤穩定性配方

表3 焦亞硫酸鈉對4MSK色澤穩定性的影響

(2)四款美白劑兩兩配伍的應用

根據表4進行配方打樣，放入統一的透明樣品瓶，避光45℃下測試樣品90天，然后將樣品取出于恒溫箱中歷時24h回復至25℃，與室溫留樣對比觀察樣品熱穩定性狀態。把樣品放置于自然光直射的環境下90天，回收樣品，觀察樣品光穩定性狀態。樣板初始時均為乳白色液態。實驗結果如表5。煙酰胺與凝血酸組合在該體系下經老化，色澤、氣味最優；煙酰胺與4MSK在該體系下不兼容，初始樣板即會明顯發出酸臭味，經老化更明顯；4MSK光照變粉色，但僅當于AA2G搭配時其變粉色的現象幾乎消失，微乎其微；4MSK與凝血酸組合高溫微黃，光照變粉，氣味良好；含AA2G的樣板老化后均有酸味，其中AA2G和4MSK組合酸味程度最輕，AA2G與煙酰胺組合酸味居中，AA2G與凝血酸組合酸味最重；所有組合中AA2G與凝血酸高溫黃變是最嚴重的。

表4 四款美白劑復配的色澤穩定性配方

表5 四款美白劑兩兩配伍的光、熱穩定性

4.結論

申請祛斑類特殊化妝品時應當提交符合要求的人體功效試驗報告是新時代下化妝品研發走向規范化和嚴格化的表現。焦亞硫酸鈉可有效緩解美白劑在耐熱和光照環境下的變色問題，實驗表明煙酰胺搭配凝血酸較好，4MSK搭配傳明酸或抗壞血酸葡糖苷較適宜。化妝品企業和個人都應深耕研發，注重基礎研究，積累有效的人體數據，推進中國現代化的化妝品事業發展。