鹽酸托莫西汀聯合執行障礙康復訓練治療小兒多動癥效果觀察

曹 杏 沈 雷 張偉東 李 林 陳振輝

1）南陽市中心醫院，河南 南陽 473000 2）鄭州大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450052

注意缺陷與多動障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）是一種特殊的神經精神疾病，多發于兒童、青少年人群，患者發病后表現為不同程度的注意力不集中或多動、沖動，隨著病情的發展還會出現對事物認知的偏倚，在情感方面以及自身行為也會出現不同程度的影響，以至于不能融入社會，并出現人格障礙甚至違法犯罪行為［1-4］。研究統計兒童ADHD的患病率為3%～9%［5-6］。純粹的ADHD患者僅占所有ADHD患者的28.1%，ADHD常與其他疾病共病，且危害嚴重。常見的共患病有伴發學習障礙、感覺統合失調、焦慮障礙、對立違抗障礙、抽動障礙、抑郁障礙等［7-10］。目前國內外多動癥治療（≥6歲）的主流手段是以藥物治療為基石，聯合非藥物治療，如認知行為療法、父母訓練、家庭治療、社會技能訓練、心理教育治療。目前臨床上針對ADHD的藥物治療多采用哌甲酯及其控釋片，哌甲酯為中樞興奮劑，通過促進機體內多巴胺的釋放，減輕多巴胺在體內進行再攝取量，同時也通過抑制機體內單胺氧化酶活性表達，進一步使患者的注意力集中能力增強，減少多動行為的產生，對ADHD具有良好的改善作用，但目前該藥物在臨床使用中不良反應發生率較高，同時也可誘發和加重抽動癥狀的風險，故臨床應用存在爭議［11-12］。鹽酸托莫西汀為去甲腎上腺素再攝取抑制劑，相當于中樞興奮藥哌甲酯，效果好，無成癮性和反跳現象，且在治療兒童多動癥合并短暫性抽動障礙方面臨床效果顯著［13-15］。目前臨床往往給ADHD 患者制定一個長期治療計劃，推薦恰當的藥物治療、心理行為治療和運動鍛煉以改善其癥狀和預后。藥物治療往往起效快，能夠暫時緩解患者癥狀，再配合長期執行障礙康復訓練，可以收到良好的治療效果。

鹽酸托莫西汀聯合執行障礙康復訓練治療小兒多動癥的療效少有報道，因此本研究選擇92 例ADHD患兒（≥6歲）為研究對象，觀察鹽酸托莫西汀聯合執行障礙康復訓練治療兒童注意缺陷與多動障礙的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018-01—2019-12 在南陽市中心醫院接受治療的92 例ADHD 患兒，隨機分為觀察組（n=46）和對照組（n=46），2組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組基本資料比較Table 1 Comparison of basic data of two groups

1.2 納入及排除標準納入標準：（1）經兒童心理專科醫師確診，符合《精神障礙診斷和統計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）的ADHD診斷標準，篩查智商≥85；（2）入組前未使用過其他藥物治療。排除標準：（1）精神疾病患兒；（2）其他心理疾病患兒；（3）對本次使用藥物有過敏反應或其他不適患兒；（4）癲癇或心律失常患兒。

1.3 方法

1.3.1 對照組：給予鹽酸哌甲酯（專注達，美國ALZA公司，18 mg×15 s，進口藥品注冊證號：H20060240）治療，18 mg/次，1 次/d，早餐后口服，每日最大劑量＜54 mg。每天進行30 min 的虛擬現實執行障礙訓練，讓患兒進行持續反應抑制虛擬現實康復訓練，優勢反應抑制虛擬現實康復訓練和干擾反應抑制虛擬現實康復訓練后，對患兒可能出現的不良反應及臨床癥狀進行專業評估。如果治療期間使用劑量加大后患兒出現較為明顯的癥狀改變，繼續維持原治療方案。每2周調整一次劑量，共3個月。

1.3.2 觀察組：給予鹽酸托莫西汀（擇思達，LILLY DEL CARIBE 1nc，美國，40 mg×7 s，進口藥品注冊證號：H20110150），體質量＜70 kg 的患兒，初始劑量0.5 mg/（kg·d），2次/d，3 d后視情況可調整劑量，最多調整為1.2 mg/kg；體質量＞70 kg的患兒，初始總劑量40 mg 口服，2 次/d，3 d 后酌情可調整劑量至80 mg。虛擬現實執行障礙訓練同對照組。

1.4 觀察指標與評定方法（1）臨床療效：嚴格按照精神疾病評定的標準執行，評分下降80%以上為顯效，80%～35%為有效，＜35%為無效。（2）認知功能程度：嚴格按照Conners 標準兒童行為評定量表（Conners 父母癥狀問卷）［7-8］執行，由調查者說明調查目的、內容、要求及填寫方法，然后由患兒父母填寫。所有問卷一次完成，不必認真思考，也沒有必要一定在父母雙方商量或討論后進行評價，評定后將問卷結果按問卷規則進行評分，計算出分項目的分值。該問卷有48 項條目，按每題項分0～3 分4 個等級進行評分（0=無，1=稍有，2=想當多，3=很多），經標準化計算，測量6 個方面的行為問題，即得出品行問題、學習問題、心身問題、沖動-多動、焦慮、多動指數6 個因子，從治療期間患兒的主動學習、自身個人的行為、經治療是否存在焦慮、是否仍然容易沖動、臨床表現上是否有多動、小兒自身的身心情況共6個方面進行觀察，最高分為30，分數越低對應的癥狀越輕，信度、效度分別對應為0.980、0.967。（3）不良反應：患者治療過程中可能出現嗜睡、食欲下降、頭暈。

1.5 統計學方法采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.168，P=0.032）。見表2。

表2 2組臨床療效比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy of two groups ［n（%）］

2.2 2 組多動癥Conners 兒童行為評定量表評分比較與治療前相比，2組治療后各項評分均降低（P＜0.05），觀察組治療后各項Conners因子評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組多動癥Conners兒童行為評定量表評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of Conners children’s behavior rating scale scores in two groups（scores，±s）

表3 2組多動癥Conners兒童行為評定量表評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of Conners children’s behavior rating scale scores in two groups（scores，±s）

注：t1、P1為組間治療前比較，t1、P2為組間治療后比較

組別 n觀察組46學習因子行為因子焦慮因子身心因子多動因子沖動因子治療前治療后t值P值對照組46治療前治療后t值P值t1值P1值t2值p2值8.63±0.52 2.53±0.74 45.744＜0.001 7.63±0.36 2.45±0.50 57.022＜0.001 8.05±0.24 0.92±0.72 63.717＜0.001 7.53±0.41 0.61±0.41 80.944＜0.001 8.03±0.32 2.15±0.63 56.438＜0.001 7.96±0.25 1.30±0.52 78.288＜0.001 8.53±0.47 5.43±1.42 14.057＜0.001 0.968 0.336 12.283＜0.001 7.59±0.26 4.01±1.34 17.052＜0.001 0.611 0.543 7.751＜0.001 8.11±0.14 1.39±0.95 47.463＜0.001 1.465 0.147 2.674 0.009 7.61±0.35 1.19±0.75 52.610＜0.001 1.007 0.317 4.602＜0.001 8.07±0.26 3.85±1.23 22.766＜0.001 0.658 0.512 8.343＜0.001 8.02±0.31 1.87±0.54 66.989＜0.001 1.022 0.310 5.157＜0.001

2.3 2 組不良反應發生率比較觀察組不良反應總發生率顯著低于對照組（χ2=4.466，P=0.034）。見表4。

表4 2組不良反應發生情況比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of the occurrence of adverse events in the two groups ［n（%）］

3 討論

ADHD 是兒童期最常見的一種慢性神經行為障礙，發病因素主要與患者的遺傳基因、生理能力以及自身所處的家庭教養和環境因素存在相關性，但目前其病理生理機制尚未闡明［16-18］。研究發現ADHD的發病可能與患者的中樞網狀結構表達功能異常、多巴胺及去甲腎上腺素能異常表達有關［19］。相關研究發現，患兒處于胎兒期時，母親存在飲酒、吸煙等不良嗜好，多動癥發生概率更高［20］。目前常用治療ADHD的方法有藥物治療、行為治療、藥物和行為治療的聯合治療，其中藥物治療兒童ADHD是基礎，主要包括中樞興奮劑哌甲酯及去甲腎上腺素再攝取抑制劑鹽酸托莫西汀。鹽酸哌甲酯通過抑制多巴胺類神經遞質的釋放起到治療小兒多動癥的效果，其低劑量應用對患者注意力的改善起到良好作用，高劑量使用則對多動癥狀的改善具有重要意義，同時對患兒行為問題起到改善作用。雖然鹽酸哌甲酯的治療效果顯著，但由于可能的不良反應較多，尤其是成癮性、失眠、腹痛、抽搐，以及長期用藥易出現癥狀反跳等，限制了其臨床應用。近年來去甲腎上腺素再攝取抑制劑（如托莫西汀）已逐漸成為小兒多動癥治療藥物的主要選擇，鹽酸托莫西汀作為治療ADHD的新型藥物，是第一個針對注意力缺陷多動癥障礙的非興奮性藥物，在臨床上具有良好的效果。而鹽酸托莫西汀是一種高度選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其與神經突觸前膜上的去甲腎上腺素在攝取轉運體進行結合，抑制對去甲腎上腺素的再攝取能力，使其與其他神經遞質之間的親和力出現低表達趨勢，可以提高去加腎上腺素水平，從而使前額葉皮質內的多巴胺水平升高，同時由于僅提高前額葉皮質內去甲腎上腺素和多巴胺的水平，不影響伏隔核內兩種遞質水平，故無成癮性。鹽酸托莫西汀能夠快速擴散并到達病變部位，且藥物的吸收率較高，受食物的影響較小，對服用時間也沒有特殊的限制，較大程度上提高了患者使用藥物的依從性［21-24］。

多動癥患兒局部腦遞質代謝異常可直接導致相應調配區域的功能改變，臨床表現為患兒的執行功能、行為障礙和注意缺陷。本研究中觀察組治療總有效率顯著高于對照組，其機制可能與鹽酸托莫西汀可顯著提高前額葉皮質內去甲腎上腺素和多巴胺水平有關。既往研究表明，任務態和靜息態腦功能呈像均顯示ADHD 患兒左側額下回活動減低，而鹽酸托莫西汀通過選擇性抑制突觸前氨泵作用，產生類似于去甲腎上腺素再攝取的效應，使該遞質的翻轉效應得到提升，從而改善患兒認知能力不足、注意力不集中的問題［25-27］。本研究進一步通過統計Conners兒童行為評定量表評定兒童認知能力，發現對照組與觀察組治療后學習因子、行為因子、焦慮因子、身心因子、多動因子、沖動因子等方面的評分相比于治療前呈顯著下降趨勢（P＜0.05），同時觀察組均低于對照組（P＜0.05），可見鹽酸托莫西汀聯合執行障礙康復訓練能夠更好地改善ADHD患兒的執行功能、行為障礙和注意缺陷。

本研究顯示觀察組患兒不良情況發生率顯著低于對照組。鹽酸托莫西汀作為治療小兒多動癥的常用藥物，臨床使用過程中通過口服形式攝入，血藥濃度多1～2 h 到達頂峰。既往研究表明，高脂飲食可明顯降低藥物吸收速度，使達峰時間延長，峰濃度下降約1/3，但對于藥物生物利用度無明顯影響，進一步說明了鹽酸托莫西汀的用藥安全性更高［28］。

鹽酸托莫西汀聯合執行康復障礙訓練治療小兒多動癥效果確切，可顯著改善患兒的執行功能、缺陷障礙及注意缺陷，不良反應較少，具有良好的臨床應用價值。本研究存在樣本量較小、觀察時間短、評估方法少等局限，今后需大樣本量更深入的研究，以更好地幫助ADHD患兒及家屬。