性激素介導的腸道微生物與宿主的相互作用

張瀏蓮

（東北農業大學 動物科學技術學院，哈爾濱 150030）

哺乳動物胃腸道中的細菌種類約有1 014種，這是構成大多數哺乳動物的真核細胞總數的10倍。微生物基本上覆蓋在宿主黏膜表面，大部分存在于胃腸道內?！罢！钡哪c道微生物群主要由厭氧菌組成，厭氧菌的數量是需氧菌和兼性厭氧菌的100～1 000倍。總的來說，腸道微生物群由500～1 000個菌種組成。不同物種（包括人類）對微生物的易感性不同，這主要取決于宿主的年齡、性別和生殖狀況等。男性和女性在不同生殖時期，其睪酮、雌激素、孕酮會呈現不同變化，在青春期，男性通常睪酮水平較高，成年后睪酮濃度會逐漸下降。青春期的女性雌激素呈現較高水平，育齡期孕酮和雌激素濃度逐漸升高，在妊娠期間濃度最高。有研究證明在妊娠晚期女性孕酮和雌激素濃度比未妊娠女性高出幾倍，隨著生殖衰老，女性雌激素和孕酮水平發生波動后下降。從宿主的角度來看，性激素在整個生命周期和性別之間的不同會改變包括免疫功能、生殖功能等生理功能。常常被忽視的一個事實是，微生物也可以利用性激素來實現自身的生存、調節和繁殖。本研究旨在從性激素角度闡述腸道微生物與宿主之間是有相互作用的，其中微生物可以改變和利用宿主激素來促進生長和實現生存。

1 不同性別、妊娠與否及妊娠期不同階段腸道微生物差異與性激素的互作

1.1 腸道微生物概述

所有的高等生物都有微生物群落，該群落主要由細菌組成，但也包括古生菌、病毒、真菌、原生動物。微生物基本覆蓋在所有宿主黏膜表面，但大多駐留在胃腸道黏膜內。到目前為止，人類腸道內最豐富的菌門是Firmiccus和Bacteriodetes，其他主要的菌種為Proteobacteria、Verrumicrobia、Actinobacteria、Fusobacteria和Cyanobacteria。在胃腸道內可以發現微生物分布的兩個梯度，首先微生物密度從近端到遠端腸道（胃每克內容物含有微生物1×104個／g、十二指腸1×104～1×105個／g、空腸1×106～1×107個／g、回腸1×107～1×108個／g、結腸1×1012個／g）和組織相連管腔中（附著在組織或黏膜上的細菌很少，但管腔中存在大量細菌）。微生物的多樣性也以同樣方式增加。事實上，腸道微生物區系的代謝能力相當于一個肝臟，因此有人將其比喻成一個單獨的器官。例如，它們促進了難以消化的多糖的新陳代謝，并產生必需維生素，它們也是宿主腸道上皮細胞免疫分化所必需的，可以作為防線使機體免受病原體的入侵。最近的研究也進一步揭示了在不同物種、不同性別、不同生理狀態下腸道微生物也有特殊的變化。

1.2 性別差異與腸道微生物

微生物群主要存在于脊椎動物的皮膚、腸道、肺部、口腔和生殖器中。哺乳動物微生物群和性激素之間存在顯著的相互作用，這種相互作用的差異會在哺乳動物年齡、性別、疾病的發病機制上引發不同的影響。在鼠上研究表明，腸道微生物的性別差異在青春期后才能觀察到，將雄性小鼠的腸道共生體過繼轉移到雌性小鼠身上會導致性激素水平發生系統性（即雌性、雄性激素濃度增加）和自身免疫性疾?。ɡ纰裥吞悄虿。┌l病機制的變化［1］。E.Org等［2］在針對不同性別小鼠微生物差異研究中發現，雄性比雌性的微生物結構波動大，其中性別差異在C57BL／6J和C3H／HeJ菌株中最為明顯，但不同菌株間多細菌屬的變化幅度和方向不同，說明除性別之外與宿主基因型也存在聯系；并發現了激素與微生物相互作用對Ⅰ型糖尿病有保護作用。S.Mueller等［3］在對人類性別微生物菌屬差異的樣本試驗中觀察到，普雷沃泰菌屬數量男性顯著高于女性，其他菌屬無顯著差異。A.J.Kozik等［4］在患有結腸炎的雌性和雄性小鼠微生物菌群研究中發現，雌性小鼠有更豐富的Turicibacter、Unclassified和Clostridiaceae。而Turicibacter已被證明與結腸炎有重要的關系；該結果也暗示了腸道菌群的性別組成結構差異與疾病相關。F.Gwen等［5］發現，與男性相比，女性腸道微生物群的α多樣性更大，男性的細菌相對豐度（包括普雷沃氏桿菌）高于女性。這與之前的研究結果相同。此外，與女性相比，男性的Crostridia、Metano Breviella和Desulfo Vibrio豐度較低。

1.3 妊娠期母豬腸道微生物變化

腸道中微生物數量和種類繁多。有研究表明，仔豬、育肥豬及母豬腸道微生物中厚壁菌門和擬桿菌門為優勢菌門，妊娠后期和泌乳期母豬腸道微生物中的優勢菌門仍為厚壁菌門和擬桿菌門。厚壁菌門和擬桿菌門參與碳水化合物的降解與發酵，在大腸中的發酵產物為短鏈脂肪酸。有研究表明，短鏈脂肪酸可為機體提供10% ～15%的能量，說明厚壁菌門和擬桿菌門在宿主能量代謝中發揮著重要作用［6］。

針對不同品種的試驗結果表明，妊娠期到泌乳期大白母豬直腸微生物α多樣性下降，長白母豬也有同樣效果；但在相同條件下，榮昌母豬的糞便微生物α多樣性卻不受妊娠期和泌乳期的影響［7］。從菌群的變化情況來看，妊娠期和泌乳早期母豬腸道優勢菌屬為厚壁菌門中的乳酸菌屬和擬桿菌門的普雷沃氏菌屬［8］。普雷沃氏菌屬細菌可以降解纖維類多糖，如纖維素和木質素，發酵產生乙酸和丙酸，乙酸和丙酸可被轉運至肝臟分別參與脂肪和葡萄糖的合成，為母豬提供能量。也有研究表明，從妊娠期到泌乳期的乳酸菌屬相對豐度增加，從妊娠期第93天到泌乳期第21天，乳酸菌屬的相對豐度顯著提高。乳酸菌可以提高母豬健康水平和繁殖性能，同時還可提高仔豬的健康水平和生長性能、抑制病原菌和降低腹瀉發生。

以上研究表明，在妊娠和泌乳時期腸道微生物都有不同程度的變化，原因可能是由于性激素以及生理狀態所引起的改變，具體原因需要進一步的探究證明。

1.4 性激素與腸道微生物在妊娠期間的免疫作用

研究表明，與妊娠相關的性激素濃度會降低NK細胞、炎性巨噬細胞和Th1細胞活性以及炎性細胞因子的產生，而增加調節性T細胞的活性和抗炎細胞因子的產生，進而改變對微生物感染的免疫反應［9］。例如，B.J.Luft等［10］發現，妊娠雌性小鼠比未妊娠雌性小鼠更容易感染弓形蟲，且疾病發生更為迅猛。C.W.Roberts等［11］報道，感染早期NK和T細胞的活性以及IL－12、干擾素－γ和腫瘤壞死因子－α的產生是誘導獲得性免疫反應和清除寄生蟲所必需的。在弓形蟲感染期間，妊娠雌性比未妊娠雌性產生的干擾素－γ要少得多。給妊娠雌性小鼠注射重組干擾素－γ可以改善弓形蟲感染，減少寄生蟲的先天性傳播［12－14］，防止直接傷害發育中的胎兒［15］。越來越多的證據表明，性激素增加了妊娠女性對弓形蟲病的易感性。雌性小鼠雌二醇（E2）水平較高，性腺切除后E2水平下降的同時會減少寄生蟲數量和疾病發病率［16］。高濃度的孕酮還通過抑制IL－12和干擾素－γ的產生而增加妊娠期間對弓形蟲的易感性。

2 性激素與腸道微生物互作

2.1 雌激素與腸道微生物

雌激素是一種C－18類固醇激素。內源性雌激素的主要形式是E2（絕經前的非妊娠女性體內含量較高）、雌酮（E1，女性絕經后體內含量較高）和雌三醇（E3，女性妊娠期體內含量較高）。雌激素以游離或蛋白結合的形式存在于血液循環中，并發揮多種生物學效應。母體雌激素（E2、E1）經過肝臟代謝，甾體環C－2、C－4或C－16位發生不可逆羥基化，導致雌激素代謝物作用強度和半衰期不同。在肝臟中，雌激素與其代謝物（包括通過羥化和隨后甲基化的兒茶酚雌激素）通過葡萄糖醛酸化或磺化結合，結合后的雌激素通過膽汁、尿液和糞便排出。對女性注射放射性標記E2、E1和E3的研究表明，大約65%的E2、48%的E1和23%的E3在膽汁中出現。大約10% ～15%經過放射性標記的E2、E1和E3以共軛形式存在于糞便中，大劑量的雌激素在循環中被重吸收［17］。肝內結合后的雌激素在膽汁中可以被腸道內具有β－glucuronidases活性的細菌去共軛，通過去結合和非結合的“活性”雌激素作用于雌激素受體（ERα和Erβ），導致它們被重新吸收到循環中，尤其具有β－葡萄糖醛酸酶（β－glucuronidases）和β－葡萄糖苷酶（β－glucosidases），這些水解酶參與雌激素代謝［18］。

2.2 睪酮（T）與腸道菌群

睪酮（T）是男性生殖系統循環中含量最豐富的雄激素，而卵巢是女性雄激素的最重要來源［19］。雄激素的產生受促性腺激素、促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）的調節，這些激素又可以產生類固醇進行負反饋調節。在人類中DHEA也有助于雄激素的合成，雖然小鼠內不產生硫酸脫氫表雄酮（DHEA），但可以通過小鼠腎上腺分泌雄激素前體雄烯二酮促進雄激素的產生，同時也可以被17β－HSB轉化為T。在靶組織和肝臟中，T可以通過若干不同階段（如圖1）的Ⅰ期反應（還原）和Ⅱ期反應（葡萄糖醛酸化）進行轉化。在某些男性器官組織中，如前列腺和精囊，T可以通過5αreductase2（SRD5a2）轉化為二氫睪酮（DHT），T和DHT都可以通過葡萄糖醛酸化增加化合物的水溶性，醛酸化的雄激素經尿液或膽汁排出小腸。在盲腸和小腸中，微生物的細菌數量和代謝能力較高，一些細菌菌株在體外已被證明具有代謝雄激素的能力，例如A.actinomy cetemcomitans和P.gingivalis，可以將T促進轉化為DHT。也有研究在微生物含量較高的盲腸和小腸中，發現了高含量葡萄糖醛酸化的DHT和T，這也進一步證明微生物參與了T的轉化與代謝過程［20－22］。

圖1 雄激素轉化過程

有研究表明宿主和微生物相互作用對疾病易感性的影響可以在動物之間轉移。在針對Ⅰ型糖尿病的研究中發現，Ⅰ型糖尿病相關的T型和B型細胞的共生微生物群對T型和B型細胞具有保護作用，當使用無菌雄性小鼠時，對Ⅰ型糖尿病的保護就喪失了（在這種情況下T濃度也有所下降）。在糞便移植模型中，發現這些微生物可以從雄性小鼠轉移到雌性小鼠。這種將微生物轉移到年輕雌性小鼠的方式與一種可轉移的男性狀態有關，糞便轉移誘發的微生物群變化與女性受試者T的增加和T依賴代謝物進一步相關。

為研究變性前后微生物和激素的變化，在試驗中對雄性小鼠和大鼠去除雄性生殖器官，結果發現，雄性微生物群更接近雌性微生物群，通過16sRNA測定進一步驗證了男性和女性微生物差異依賴于雄激素［23］。

3 展望

文章從不同模型、不同角度根據現有研究闡述了性激素與腸道微生物之間的相互關系，證明微生物和性激素可以通過受體、腸肝循環等發生作用。未來的研究應該繼續探索性激素的利用是否在不同的微生物種類中是保守的，而不是僅觀察到微生物利用性激素進行生存所需的基本過程（如新陳代謝、繁殖和傳遞）。而宿主的性別、年齡和生殖狀態如何影響微生物以及對性激素的利用也應在未來得到更好的解答。