糖尿病患者衰弱危險因素的Meta分析

牛曉丹，張靜，郭靜波，阮海慧，遲俊婷，陶紅霞，王艷紅

（蘭州大學 護理學院，甘肅 蘭州 730000）

衰弱已成為糖尿病患者的第3大類并發癥[1-2]。文獻顯示糖尿病患者的衰弱患病率遠高于普通人群（19.3%vs 11.9%）[3]，衰弱（frailty）是指老年人生理儲備下降導致機體易損性增加、抗應激能力減退的一種非特異性狀態[4]。其核心特點是多個生理系統（神經肌肉、代謝及免疫系統等）的儲備功能下降。臨床表現為機體脆性增加，維持穩態的能力下降，面對各種應激時，發病和死亡的風險增加。衰弱與糖尿病患者不良結局有關，衰弱可增加糖尿病患者失能、入院、死亡、跌倒、損傷等的風險[5]。因此，了解其危險因素是增強防護的首要環節。本研究對糖尿病患者衰弱的危險因素進行Meta分析，旨為醫護人員篩查高危人群并制定相應防預措施提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略 計算機檢索中國知網、維普、中國生物醫學數據庫、萬方、PubMed、Web of Science、Cochrane Library數據庫中從建庫至2021年3月31日關于糖尿病患者衰弱的研究，不包括未公開發表刊物及灰色文獻。本文以主題詞加自由詞的方式進行檢索，中文檢索式為（“糖尿病”OR“高血糖”）AND（“衰弱”OR“衰弱綜合征”OR“虛弱”）。英文檢索式為（“Diabetes Mellitus”OR“Diabetes Insipidus”OR “glucose intolerance”OR“Diabetes”OR“diabetic”OR “glycuresis”）AND （“frail*”OR“frailty syndrome”OR“Frailty”）。并以滾雪球的方式對納入研究的參考文獻進行追蹤，避免文獻的遺漏。以Pub Med數據庫檢索策略為例，具體見圖1。

圖1 Pub Med數據庫檢索策略

1.2 納入標準 （1）文獻類型：病例對照研究、隊列研究或橫斷面研究，檢索語言為中英文；（2）研究對象被明確診斷為糖尿病；（3）文獻中須明確提及衰弱的測定方法或調查工具；（4）結局指標：文獻原始數據提供OR值及95%CI或經數據轉換可獲得OR值及95%CI。

1.3 排除標準 （1）重復文獻；（2）信息不完整以及數據無法進行轉化的文獻；（3）綜述文獻；（4）會議文獻。

1.4 資料提取 由2名研究者根據納入排除對所檢索文獻進行資料摘錄及交叉核對。若意見不一致，及時翻閱原始資料。提取內容包括第一作者、發表年份、研究地點、研究類型、樣本量、研究對象來源、研究對象年齡、衰弱評估工具、影響因素及其效應量。

1.5 文獻質量評價 病例對照研究和隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾－渥太華量表（New Castle-Ottawa scale，NOS）[6]，滿分9分，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。橫斷面研究采用目前國際通用的美國醫療保健研究與質量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）[7]制定的觀察性研究評價工具，該工具包含11個條目，分別用“是”，“否”和“不清楚”作答。回答“否”或“不清楚”得0分，回答“是”得1分，條目總分11分，0～3分為低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量。

1.6 統計學分析 采用Revman 5.3軟件進行統計分析。最終效應指標用合并OR及95%CI表示，檢驗水準α=0.05。對合并數據進行異質性檢驗，若P≥0.10和I2≤50%，可認為各研究無明顯統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，反之則采用隨機效應模型。采用更換效應模型進行敏感性分析，通過對比驗證分析結果的穩健性；通過對納入文獻最多的影響因素做漏斗圖判斷有無發表偏倚，若影響因素漏斗圖分布較為集中且對稱，則研究的發表偏倚控制較好。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 通過檢索共獲得相關文獻4 838篇（中文1 120篇，英文3 718篇）。根據納入和排除標準進行篩選后（見圖2），共納入21篇研究（中文12篇、英文9篇），14篇橫斷面研究，4篇隊列研究，3篇病例對照研究，共包含糖尿病患者6 937例，其中衰弱患者1 562例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質量評價 經評價，除1篇隊列研究[27]為低質量外，其余21篇研究均為中等質量或高質量，具體見表2、表3。

表2 橫斷面研究的偏倚風險評價等級

表3 病例對照研究和隊列研究的偏倚風險評價結果（分）

2.3 Meta分析結果 對13項影響因素進行Meta分析，結果顯示，性別、文化程度、住院次數、25-羥基維生素D3、日常生活活動能力5個因素在各研究間不存在異質性，故采用固定效應模型，其余因素在各研究間存在異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果表明，除了體質量、飲酒外，其余因素的合并OR值及95%CI均具有顯著統計學意義，具體結果見表4。Meta分析結果顯示，糖尿病患者衰弱的危險因素為高齡、女性、文化程度較低、糖化血紅蛋白水平高、合并其他疾病、住院次數多、營養狀況較差、日常生活活動能力較低和抑郁，而體質量和飲酒與糖尿病患者衰弱無關，運動和25-羥基維生素D3則為糖尿病患者衰弱的保護因素。

表4 糖尿病患者衰弱影響因素異質性檢驗及Meta分析結果

2.4 敏感性分析 對所納入的影響因素分別用固定效應模型和隨機效應模型估計合并OR值，結果接近，說明本次研究的結果基本可靠，具體見表5。

表5 2種模型對糖尿病患者衰弱影響因素的敏感性分析情況

2.5 發表偏倚 選取納入研究中包含影響因素最多的糖化血紅蛋白做漏斗圖進行發表偏倚的判斷，結果顯示所有研究圍繞中心線對稱排列，發表偏倚不明顯，對合并效應量的影響可以忽略，具體見圖3。

圖3 糖化血紅蛋白的發表偏倚評價

3 討論

3.1 糖尿病患者衰弱患病率 衰弱是糖尿病患者死亡的獨立危險因素，本研究旨在探究糖尿病患者衰弱的危險因素，為有效預防糖尿病患者衰弱提供科學依據。共納入21篇文獻，研究樣本量為113～998例，共6 937例。數據顯示，糖尿病患者衰弱的患病率為22.5%，高于老年人衰弱的患病率12.8%[29]，這提示應該加強對糖尿病患者衰弱狀況的重視，以避免患者不良健康結局。

3.2 糖尿病患者衰弱的危險因素 本研究結果顯示，女性為糖尿病患者衰弱的危險因素，女性糖尿病患者患病率高于男性，這可能是由于女性絕經后胰島素抵抗發生率明顯升高[30]，從而抑制了可促進肌肉生長和蛋白質合成的胰島細胞分泌胰島素樣生長因子-1（Insulin-Like Growth Factor 1，IGF-1），導致肌肉力量下降、蛋白質合成減少，進而導致衰弱的發生[20]。高齡為糖尿病患者衰弱的危險因素，糖尿病患者年齡越大，衰弱患病率越高，這與以往研究結果一致[29]，這可能是由于隨著年齡增加，各器官系統發生退化，運動量減少、機體抵抗力下降以及機體激素水平發生變化，從而導致衰弱風險增加。較低的文化程度與糖尿病患者較高的衰弱患病率有關，以往的研究也顯示，文化程度與老年人衰弱呈正相關[31-32]，這可能是由于文化程度高的人，一般都有較高的地位和收入，身體狀況出現問題時會及時就醫，對自己的健康狀態更為重視，從而降低了發生衰弱的可能性。日常生活能力包括了日常起居的多項能力，是老年人生活能否自理的重要指標[33]，Fried等[34]研究發現日常生活能力障礙可導致患者衰弱，日常生活能力較低的患者，活動相對較少，從而增強了發生衰弱的可能性，這提示應該重視糖尿病患者日常生活能力的培養。運動是糖尿病患者衰弱的保護因素，運動時間越長，其發生衰弱的概率越小，靳瑜等[35]的研究也顯示，運動干預可有效改善2型糖尿病患者衰弱狀態，運動可以緩解老年人身體里肌肉衰減和含量下降速度，從而維持甚至增加肌肉力量[36]。但是由于老年人的健康狀態不盡相同，在運動的頻率和強度及類型需個性化的設計。

就疾病相關因素而言，本研究結果顯示，高水平的糖化血紅蛋白是糖尿病患者衰弱的危險因素，這可能是因為高血糖狀態可通過抑制骨骼肌細胞能量代謝而造成肌肉收縮障礙，引起肌肉功能下降，從而導致衰弱的發生[37]，美國1項研究也顯示，糖化血紅蛋白≥8%會增加老年人肌肉減少癥的風險[38]。合并其他病會增加糖尿病患者的衰弱風險，這與其他學者的研究結果一致[39]，其原因可能是合并其他病會加快機體各器官的功能衰退，使老年人機體處于慢性耗損狀態，從而導致衰弱發生，這提示應密切關注合并其他疾病的糖尿病患者，并積極治療和控制老年人的共患病。營養狀況會影響糖尿病患者衰弱狀況，學者Alfonso[40]表示，營養不良在衰弱發病機制中發揮著重要作用，其可以通過能量、蛋白質、肌酸等營養物質參與衰弱的發生發展，同時，營養干預也是預防衰弱，延緩衰弱發展的重要途徑[41]。抑郁是糖尿病患者衰弱的危險因素，抑郁會加重患者的衰弱狀態，糖尿病患者可能由于血糖波動等因素導致患者對自身健康狀況的擔憂，從而產生抑郁情緒，增加衰弱的風險。本研究顯示，25-羥基維生素D3是糖尿病患者衰弱的保護因素，國外學者的研究也提示，低25-羥基維生素D3水平與衰弱風險增加相關，且是全因死亡率升高的預測因子[42]，低水平的25-羥基維生素D3會導致肌肉功能下降、肌少癥可能是其與衰弱綜合征的潛在聯系[43]。

3.3 本研究的局限性及對未來的啟示 本次Meta分析尚存在以下不足：只納入中文及英文文獻，未納入其他語種文獻，因此可能存在因漏檢造成的偏倚。部分危險因素合并后存在高異質性結果，可能會對本研究結論產生偏倚。納入的研究多為橫斷面研究，隊列研究和病例對照研究較少，受設計類型限制，研究結論的可信度有限，今后應開展更多臨床研究證實。

在今后糖尿病管理中應開展衰弱篩查，對女性、高齡、文化程度較低、日常生活活動能力低下，且營養狀況較差、合并其他疾病的糖尿病患者，加強對其衰弱狀況的重視，針對性的進行個體化的健康教育以提高患者健康素養，并積極采取運動、營養等干預措施，以預防甚至逆轉衰弱的發生發展，避免不良健康結局，提高糖尿病患者生活質量。