兒童甲狀腺髓樣癌1例

陳利強 王丙發 李蕊

[摘要] 髓樣癌是臨床上比較少見的一種甲狀腺惡性腫瘤，僅占國內甲狀腺癌的5%～10%，而兒童甲狀腺髓樣癌更是罕見。甲狀腺髓樣癌（MTC）分為散發型和遺傳型，遺傳型為常染色體顯性遺傳，約占MTC總數的 10%～20%，發病與 RET 原癌基因突變密切相關。髓樣癌影像學無特異性，主要表現為占位性實性結節，不易與分化型甲狀腺癌鑒別，但惡性程度相對較高，較早出現淋巴結轉移，侵犯神經及脈管概率更高，遠處轉移的風險更大。故盡早采用足夠手術范圍切除或同時清除頸部淋巴結，與患者預后密切相關。我院收治1例兒童甲狀腺髓樣癌，女性，12歲，腺葉次全切除術后1年，對側葉再次發現髓樣癌結節，從而行二次手術。現將該患者完整診療經過報道如下，以期對該類疾病的臨床診治提供幫助。

[關鍵詞] 甲狀腺腫瘤;髓樣癌;降鈣素;原癌基因

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）09-0163-04

Report of a case of medullary thyroid carcinoma in children

CHEN Liqiang1， 2? ?WANG Bingfa1， 2? ?LI Rui2

1.Graduate Department， Shandong First Medical University（Shandong Academy of Medical Sciences）， Ji′nan? ?250021， China; 2.Department of Breast and Thyroid Surgery， Liaocheng People′s Hospital in Shandong Province， Liaocheng? ?252000， China

[Abstract] Medullary carcinoma is a rare thyroid malignant tumor in clinic， accounting for only 5%-10% of thyroid cancer in China， and medullary thyroid carcinoma in children is even rarer. Medullary thyroid carcinoma（MTC） can be divided into the sporadic type and the hereditary type， and the latter is autosomal dominant inheritance， accounting for about 10%-20% of the total number of MTC. Meanwhile， the incidence of MTC is closely related to the mutation of RET proto-oncogene. Imaging of medullary carcinoma is nonspecific， which is mainly featured by occupying solid nodules， which is not easy to distinguish differentiated thyroid carcinoma. However， the malignant degree is relatively high， lymph node metastasis occurs earlier， the probability of nerve and vessel invasion is higher， and the risk of distant metastasis is greater. Therefore， it is closely related to the prognosis of patients to adopt adequate surgical range to remove or simultaneously clear the cervical lymph nodes as soon as possible. A 12-year-old female patient with medullary thyroid carcinoma was admitted to our hospital. One year after subtotal lobectomy， medullary carcinoma nodules were found again in the contralateral lobe， so a second operation was performed on her. The complete diagnosis and treatment of this patient is reported as follows， so as to provide help for the clinical diagnosis and treatment of this kind of disease.

[Key words] Thyroid tumor; Medullary carcinoma; Calcitonin; Proto-oncogene

甲狀腺髓樣癌（Medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性腫瘤，僅占國內甲狀腺癌的5%～10%[1]。甲狀腺濾泡旁細胞也稱C細胞或明亮細胞，為神經內分泌細胞，其合成分泌降鈣素（Calcitonin，CTn）及降鈣素基因相關肽等激素，且歸屬于攝取胺前體和脫羧反應細胞，因此本病為神經內分泌系統腫瘤之一[1-2]。降鈣素是一種廣泛應用的、特異性及高度敏感的單體肽，其濃度常與腫瘤負荷相關，同時也能反映MTC的分化程度，為公認的MTC腫瘤標記物，其陽性率可達90%以上，是甲狀腺髓樣癌診斷、判斷術后復發的重要參考指標[3]。與分化型甲狀腺癌不同，MTC不依賴促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormore，TSH），也不攝碘，因此對TSH抑制治療和131I治療無效，手術成為其主要治療方式[4]。我院于2018年8月收治1例甲狀腺髓樣癌術后1年行二次手術的12歲女童，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料

患者，女性，12歲，1年余前因“甲狀腺腫塊”首診于當地醫院，給予“甲狀腺右側葉腫瘤切除術”;術中快速病理結果提示細胞呈梭形，考慮甲狀腺癌，建議常規石蠟;遂結束手術;術后常規病理為髓樣癌，遂經上級醫院會診建議：再次行手術治療。但患者家屬拒絕，密切隨訪至術后14個月時超聲檢查提示甲狀腺左葉低回聲結節，遂行細針穿刺活檢：發現癌細胞;為行進一步治療收住我院。

查體：患兒身高屬同齡人正常范圍，頸軟，氣管居中，可于甲狀腺左葉觸及一邊界不清、質硬、大小約1.0×1.0 cm腫物，活動度尚可。甲狀腺殘余右葉可觸及，質較硬，固定，不可推動。右側頸根部可觸及腫大質韌包塊，與周圍組織界限欠清晰。

彩超提示：甲狀腺左葉一大小約1.1 cm×0.9 cm×0.6 cm實性結節，邊界尚清，形態欠規則，TI-RADS 3類;左側頸部探及數個淋巴結，最大者約為1.5×0.6 cm，邊界不清;可見大小約1.3×1.0 cm甲狀腺殘余右葉。

FNAC病理學結果：見到一類梭形胞體細胞，排列紊亂，聚集成團，考慮為惡性腫瘤細胞（圖 1）。

首次手術甲狀腺右葉腫瘤病理會診意見：甲狀腺髓樣癌，大小約2.3 cm×1.8 cm×1.8 cm;免疫組化：CTn（+），S100（-），Syn（+），TG（-），CD34（-），CEA（+）。

頸部加強CT示：左側葉內可見低密度影，輕度強化，病灶邊界不清，周圍組織、器官無明顯推移，氣管居中無明顯改變;右側甲狀腺大部切除術后（圖2）。

降鈣素為12.50 pg/mL，TSH為5.430 μIU/mL，FT3、FT4、PTH、TPOAB、TGAB均正常，血液分析、肝腎功能及腫瘤標志物等均無明顯異常。

考慮患者甲狀腺髓樣癌術后再次復發且術前影像學結果高度懷疑淋巴結轉移，遂手術行甲狀腺殘余右葉及峽部+左葉+Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區淋巴結清掃術，手術順利，安返病房。術后常規病理提示（圖3）：（左葉甲狀腺）甲狀腺髓樣癌，甲狀腺被膜未侵及，背景結節性甲狀腺腫，脈管內及神經未見侵犯。免疫組化示（圖4）：CTn（+），TTF-1（+），TG（-），Syn（+），S100（-），Ki-67（5%+）;（左側喉返神經旁淋巴結）未見腫瘤組織（0/1）;（左側Ⅵ區、喉前、右側頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區淋巴結）：未見腫瘤組織（0/8，0/1，0/3）;（右側Ⅵ區淋巴結）未見腫瘤組織（0/1）。基因檢測RET原癌基因中C.1901G>A（P.Cys634Tyr）錯義突變。

1.2多器官篩查

患者胸部正側位片、心電圖及肝膽超聲均無明顯異常，住院期間血壓可。

1.3家族史

以患者為中心，對其直系親屬病史進行詳細了解。患者父母均體健，患者有1個哥哥和1個弟弟，均未婚未育，均體健。

1.4術后隨訪

術后對患兒進行降鈣素的長期、規律監測，未見明顯異常。規律口服優甲樂，截止2020年9月20日，患兒尚未出現MTC復發，亦未出現其他內分泌疾病。現患兒營養、發育可，身高、體重與同齡兒等，學習成績尚可。

2討論

“含有淀粉樣蛋白的甲狀腺癌”最早于1906年被Jaquet等[5]提出，而Hazard等[6]在1959年明確MTC的組織學結構，直到1966年，Williams[7]提出，甲狀腺濾泡周圍的細胞（C細胞）可能為MTC起源，并具有降鈣素分泌能力，降鈣素則可以影響體內鈣的水平。據統計，對于腫瘤未突破甲狀腺包膜的患者，10年生存率高于95%;而處于疾病進展階段的患者總體生存率為75%;診斷時即發生遠處轉移的患者10年存活率僅有40%。遺憾的是，在初次診斷時已經出現側區淋巴結病理證實的患者超過72%，15%患者出現聲音沙啞或吞咽困難等局部浸潤的癥狀，已經發生骨、肺、肝等遠處轉移的患者約為10%以上[8]。而該病例為甲狀腺髓樣癌術后14個月患者，此次就診并無任何臨床癥狀，術后病理淋巴結未見癌，遠處臟器也并無轉移，預計有較好的總體生存率。

甲狀腺髓樣癌根據發病特性劃分為散發性（Sporadicme MTC，sMTC）及遺傳型（Hereditary MTC，hMTC）兩種類型，而hMTC根據臨床表現及受累器官不同又劃分為包括MTC、嗜鉻細胞瘤、甲狀旁腺功能亢進癥、皮膚的淀粉樣變性和先天性巨結腸的MEN2A（Multiple Endocrine Neoplasia 2A）以及包括MTC、嗜鉻細胞瘤、多發性節細胞神經纖維瘤病和骨骼肌發育不良的MEN2B兩種類型[9]。外顯子10和11突變是MEN2A常見的RET突變位點，尤其是634密碼子最為常見，突變替換為C634A，約占MEN2A總數的85%，陽性突變者腫瘤侵襲性及伴其他內分泌相關疾病的概率顯著增強[10]。相對于MEN2A，MEN2B臨床特點有較大區別，多可伴發消化系統癥狀，最常見于16號外顯子中的918密碼子突變，突變的腫瘤細胞常具有很強的翻譯活性，故該類型常發病較早，具有更強的侵襲特性，預后也最差[11]。

30%～50%的髓樣癌散發型（sMTC）患者發生體細胞的RET突變，有研究認為這與癌細胞快速有絲分裂有關。突變熱點區位于外顯子10、11和16號，相同突變的sMTC與hMTC臨床特征上無顯著差異[12]。伴有M918T突變的sMTC患者無論是短期還是長期的隊列研究都表明，侵犯神經及脈管概率更高，發生頸部淋巴結轉移或肺、骨、肝等遠處轉移的風險更大，遠期生存率更低[13-14]。散發性甲狀腺髓樣癌好發年齡45～60歲，遺傳性髓樣癌一般20～40歲;其中，極高危級（RET基因918密碼子突變）5歲就可以發病，高危級（634突變）10歲也可以發病。雖然該12歲患兒沒有家族史，但她可能是家族的第一個患者（先證者），故行基因檢測對MTC的治療和預后都有重要意義。

甲狀腺髓樣癌這種更具侵襲性的疾病，具有多灶性病灶及伴有頻繁和早期淋巴轉移的特征。因此，推薦主要治療方法是甲狀腺全切除術+中央區淋巴清掃術。MTC患者的淋巴結轉移率相對于其他類型甲狀腺癌更高，一旦腫瘤侵出甲狀腺，治愈率明顯下降[15]。若腫瘤僅局限于頸部，術前彩超及CT檢查沒有發現側頸淋巴轉移且沒有遠處轉移，為減少患者創傷，不建議行預防性側頸區淋巴結清掃。

兒童甲狀腺癌與成年人甲狀腺癌臨床表現類似，多因頸部無痛性包塊就診，結合病史、查體、血清降鈣素等結果以及相應影像學檢查，多數可以對髓樣癌進行明確診斷，必要時可行細針穿刺活檢，一旦確診應注意遺傳性髓樣癌和多發性內分泌瘤綜合征可能。盡管有數據顯示兒童甲狀腺癌多數為乳頭狀癌，占比95%以上，但是不能忽略其他少見類型可能。本例兒童MTC為本院首例，患兒首次臨床診斷并未充分考慮甲狀腺髓樣癌診斷可能，也未做相關性檢查，加之患兒臨床表現為頸部緩慢生長的腫塊且并未伴有如腹瀉、面色潮紅等明顯內分泌異常表現，其家族也沒有內分泌腫瘤的家族史，因此一定程度上造成診斷困難。這也與大多數學者報道的兒童甲狀腺癌隱匿性特點相符合。降鈣素作為甲狀腺髓樣癌特異性和敏感性重要意義的腫瘤標記物應作為術前檢查常規檢測項目，尤其對年齡偏小患者。

兒童甲狀腺髓樣癌在診治過程中考慮到外源性甲狀腺素對兒童生長發育尤其是神經系統發育的影響，往往手術范圍偏保守，但是再次手術帶給患者更大的傷害。考慮到髓樣癌總體預后較差，在手術前應詳細評估其區域淋巴結及全身狀態，手術方式至少應行甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃，根據降鈣素值及頸部淋巴結影像學評估決定是否行同側或對側頸部淋巴結清掃。另外甲狀腺髓樣癌與分化型甲狀腺癌不同的是術后無須內分泌抑制治療，但是考慮兒童的正常生長發育，術后甲狀腺功能維持具有重要意義。

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（收稿日期：2020-11-09）