雙抗聯合羥乙基淀粉治療短暫性腦缺血發作近期療效

王麗　　張穎

[摘要] 目的 觀察阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合羥乙基淀粉治療短暫性腦缺血發作（TIA）伴顱內血管狹窄近期療效及安全性。 方法 收集2018年6月至2020年6月北部戰區總醫院神經內科確診98例短暫性腦缺血發作伴顱內血管狹窄患者的臨床資料。根據用藥情況分為觀察組（阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷+羥乙基淀粉，n=48）與對照組（阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷，n=50）。觀察兩組7 d內有效率及不良反應。 結果 觀察組總有效率高于對照組（93.75% vs. 78.00%），兩組比較，差異有統計學意義（χ2=4.961，P=0.026）。觀察組不良事件4例，對照組不良事件1例，差異無統計學意義（8.34% vs. 2.00%，χ2=0.932，P=0.334）。 結論 雙抗聯合羥乙基淀粉對TIA伴有顱內血管狹窄有效，且有良好的安全性。

[關鍵詞] 阿司匹林;硫酸氫氯吡格雷;短暫性腦缺血發作;羥乙基淀粉

[中圖分類號] R512.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）09-0056-04

The short-term efficacy of double antibodies combined with hydroxyethyl starch in the treatment of transient ischemic attack

WANG Li1? ?ZHANG Ying2

1.Department of Neurology， General Hospital of Northern Theater Command， Shenyang 110016， China; 2.Tieling Health Vocational College， Tieling? ?112008， China

[Abstract] Objective To observe the short-term efficacy and safety of aspirin， clopidogrel hydrogen sulfate combined with hydroxyethyl starch in the treatment of transient ischemic attack（TIA） complicated with intracranial vascular stenosis. Methods The clinical data of 98 patients diagnosed as TIA complicated with intracranial vascular stenosis admitted to the department of neurology in the General Hospital of Northern Theater Command from June 2018 to June 2020 were collected. According to the medication， they were divided into the observation group（n=48） and the control group（n=50）. The observation group was treated with the combination of aspirin， clopidogrel hydrogen sulfate and hydroxyethyl starch， while the control group was treated with the combination of aspirin and clopidogrel hydrogen sulfate.There was no statistically significant difference in general data between the two groups. The efficacy rate and adverse reactions of the two groups were observed within 7 days. Results The efficacy rate of the observation group was higher than that of the control group （93.75% vs. 78.00%）， with statistically significant difference between the two groups （χ2=4.961， P=0.026）. There were 4 cases of adverse events in the observation group and 1 case of adverse events in the control group，there was no statistically significant differences（8.34% vs. 2.00%， χ2=0.932， P=0.334）. Conclusion Double antibodies combined with hydroxyethyl starch are effective and safe in treating TIA complicated with intracranial vascular stenosis.

[Key words] Aspirin; Clopidogrel bisulfate; Transient ischemic attack; Hydroxyethyl starch

短暫性腦缺血發作（Transient ischemic attack，TIA）是缺血性腦卒中常見類型之一，如不及時治療約有1/3患者進展為腦梗死。高危TIA 3個月內卒中風險高達20%，而且這種風險大多發生在前7 d內，特別是前2～3 d內[1-2]。目前中外指南均推薦對高危TIA給予雙聯抗血小板聚集（雙抗）治療[3-4]。研究發現即使給予這類患者雙抗治療，仍有卒中發生。這類患者中包含顱內血管狹窄患者。研究提示合并顱內血管狹窄患者再發卒中風險仍顯著高于無顱內血管狹窄患者[5]。尋找治療這類疾病有效治療方法一直是研究熱點。多個隨機對照試驗證實中重度狹窄癥狀性頸動脈狹窄給予頸內動脈內膜剝脫有效。但椎動脈及顱內血管狹窄，藥物還是血管內治療仍存在爭議[6-7]。本研究旨在探討雙抗聯合羥乙基淀粉治療TIA伴顱內血管狹窄臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2020年6月于北部戰區總醫院神經內科確診的98例TIA伴顱內血管狹窄患者的臨床資料。根據用藥情況分為觀察組48例與對照組50例。觀察組男36例，女12例，平均年齡（58.10±11.51）歲，對照組男32例，女18例，平均年齡（61.20±9.37）歲。兩組年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、既往腦卒中、顱內前后循環血管狹窄比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①所有患者需符合2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》診斷標準[3]：局部腦或視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h，最長不超過24 h，且無責任病灶的證據;②經頭MRA或頭CTA證實存在顱內血管狹窄>50%，且為責任血管;③ABCD2評分>4分。排除標準：①急性腦梗死;②行溶栓治療后;③心源性腦卒中;④非顱內責任血管狹窄;⑤嚴重的心、肺、肝、腎功能異常;⑥惡性腫瘤;⑦凝血功能異常和系統性出血;⑧存在阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、羥乙基淀粉過敏;⑨妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法

觀察組給予阿司匹林腸溶片[（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字20080028，規格：100 g）100 mg口服，1次/d]+硫酸氫氯吡格雷片[（賽諾菲制藥有限公司，國藥準字20080090，規格：75 mg）75 mg，口服，1次/d，首劑300 mg，×7 d]+羥乙基淀粉（北京費林尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字：H20103246，規格：500 mL）130/0.4[氯化鈉注射液靜脈滴注，2/d×7 d]。對照組給予阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷（用法及廠家同觀察組）×7 d。兩組除給予上述治療外，均給予他汀類藥物、控制血壓、血糖等基礎治療。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組治療總有效率及不良反應率。①療效判定標準：參照文獻標準進行評定[8]。治愈：治療7 d內無再發腦缺血發作及腦梗死;顯效：治療1 d內無再發腦缺血發作及腦梗死;有效：治療后2～3 d內無再發腦缺血發作及腦梗死;無效：治療結束后，腦缺血發作頻率無明顯降低或增加，出現新發腦梗死?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。②觀察兩組治療后是否出現一般不良反應（肝腎功異常、心功能不全），是否出現消化道出血、皮膚黏膜出血、腦出血等，是否出現皮疹等。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為93.75%，對照組為78.00%，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.961，P=0.026）。

2.2 兩組患者不良反應比較

治療后觀察組不良反應率為8.34%，對照組為2.00%。兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.932，P=0.334）。見表3。給予對癥支持治療后好轉。

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化日趨加重及經濟水平的提高，腦卒中患病率也呈逐年上升趨勢。TIA約占缺血性卒中的20%～25%。目前我國TIA患者約有2390萬。因TIA癥狀能恢復，患者常不夠重視，延遲了就診時間。既往TIA也曾經被認定為“非致殘性卒中”。近年來，越來越多的研究證實TIA具有高復發率及致殘率。TIA被及時的臨床診斷與治療可使3個月的卒中風險降低高達80%[9-10]。有效的治療會降低腦卒中所致殘疾及死亡率，也能降低患者中的經濟負擔。TIA是腦梗死強烈的預警信號，所以一旦發現TIA需給予積極的治療。

TIA病因與發病機制目前主要包括微栓塞學說、血流動力學低灌注學說、血液成分改變、顱內動脈炎、腦盜血綜合征等。其中血流動力學低灌注學說尤為被學者所重視。各種原因引起顱內動脈狹窄的基礎上，當出現低血壓或血壓波動時，狹窄部位遠端血管的血流減少，可發生短暫性腦缺血癥狀[11]。阿司匹林可與環氧酶發生不可逆的乙?；磻弓h氧酶失活，抑制花生四烯酸代謝，減少血栓素A2的產生，從而抑制了血小板聚集[12]。目前阿司匹林被廣泛用于缺血腦卒中的二級預防。Algra等[13]基于10項阿司匹林預防中的Meta分析顯示，阿司匹林只能預防13%缺血性腦中的發生。硫酸氫氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體的結合，抑制血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白結合，從而使血小板不能聚集[12]。硫酸氫氯吡格雷主要通過肝P450酶進行生物轉化，該藥起效較慢。每日口服75 mg硫酸氫氯吡格雷需經過3～5 d達到最大抑制血小板聚集作用。故臨床首次給予負荷量300 mg硫酸氫氯吡格雷以達到最大療效。阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷抑制了花生四烯酸代謝過程和阻斷ADP介導的血小板活化等環節，起到了更強的抑制血小板聚集功能。CHANCE研究、POINT研究分別納入發病12～24 h內中西方人群非心源性高危TIA和輕型缺血性腦卒中患者，結果顯示雙抗3～4周后改為單抗治療，可顯著降低90 d卒中發生，并不增加出血風險[14-15]。雙抗治療高危TIA已被多國權威指南推薦。

成人在靜息狀態下腦血流量至少700～770 mL/min才能維持正常的腦功能，當腦血流量降至正常水平60%～70%，就可能導致腦缺血發作[16]。當腹瀉、失血、飲酒等原因造成急劇血壓下降后，顱內血管狹窄原本依賴腦底動脈環（Wills環）及顱內外動脈血管之間側支循環的供血區更加缺血，導致TIA或急性腦梗死的發生。CHANCE研究亞組發現，合并顱內血管狹窄患者卒中復發率（12.5%）顯著高于無顱內血管狹窄（5.4%），這類患者給予雙聯抗血小板聚集治療并不優于單用阿司匹林治療[5]。低密度脂蛋白升高促進動脈粥樣硬化的發生因素之一，目前我國指南推薦對于非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，將低密度脂蛋白較基線下降≥50%或低密度脂蛋白≤1.8 mmol/L，以降低缺血性腦卒中和心血管事件風險[3]。多項研究發現，給予大動脈粥樣硬化缺血性腦卒中或TIA患者他汀類治療療效確切。羥乙基淀粉130/0.4是新一代支鏈淀粉延伸出中分子復合物，在血管內停留時間長，提高血漿膠體滲透壓，增加有效循環血量，從而使組織灌注壓力增加，能有效改善低灌注所致的缺血缺氧癥狀[17]。滕海英等[18]研究證實羥乙基淀粉130/0.4可明顯改善腦血流量，減輕因低灌注所致神經功能缺損，同時還發現羥乙基淀粉130/0.4組較對照組低密度脂蛋白及纖維蛋白原明顯下降。上述研究提示羥乙基淀粉130/0.4可能具有調節血脂作用。羥乙基淀粉還通過抑制腦血管內皮細胞降低細胞間粘附分子、腦組織轉錄因子（NF-κB）表達，從而減輕腦組織的缺血再灌注損傷。阿司匹林硫酸氫氯吡格雷聯合羥乙基淀粉作用于TIA伴發顱內血管狹窄發病過程不同靶點，起到協同作用。

本研究結果顯示，雙抗聯合羥乙基淀粉治療TIA伴發顱內血管狹窄，雙抗+羥乙基淀粉組7 d總有效率高于雙抗組。再發TIA及新發腦梗死減少，差異有統計學意義。兩組均發生輕微出血事件，觀察組出現皮疹外，無肝腎功、心功不全發生，給予對癥治療后，病情均好轉。需要指出的是羥乙基淀粉130/0.4可迅速增加血容量，過量使用增加腎臟負擔，對于既往存在心功能不全、腎功不全的患者慎用，避免誘發急性心力衰竭及腎功急劇惡化。因此推斷高危TIA伴發顱內血管狹窄，給予阿司匹林、硫酸氫氯吡格聯合羥乙基淀粉治療治療有效，臨床安全性高。

綜上所述，雙抗聯合羥乙基淀粉對TIA伴有顱內血管狹窄有效，且有良好的安全性。但本研究樣本量較少，觀察時間短，為單中心研究，故需進一步隨機雙盲試驗證實。

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（收稿日期：2020-11-03）