基于工藝能力分析對產品A的壓片工藝研究

張磊

（重慶藥友制藥有限責任公司，重慶 401121）

壓片工藝是口服固體制劑最常用的工藝之一。而粉末直接壓片[1-2]是將原料藥或原料藥經其他工藝（如熱熔擠出、噴霧干燥）制備所得固態粉末，與適宜的輔料混合均勻后，直接壓片的工藝。與傳統的“制粒-壓片”工藝相比，具有工藝簡單、節能省時、質量穩定的優勢。但粉末直接壓片，對物料、設備、工藝均有較高的要求，特別是大而重片劑的壓片工藝，對設備、物料、工藝提出了更高的要求，以達到壓片時，保證片劑質量穩定的要求。片劑的片重穩定性（即片重差異）是衡量片劑質量的重要指標。針對片重監測，在常規分析中，常用均值、RSD 等指標來評價。常規評價指標為靜態指標，在處方、工藝考察，特別是壓片過程監測方面，無法對整個工藝過程做出全面、動態的評價。因此，針對壓片工藝的動態過程監測，采用新的評價指標進行評價，就顯得尤為重要。在固定處方和設備的條件下，尋找最優工藝，有助于提高壓片工藝的穩定性，降低片重差異，提升藥品質 量。

本文中，所用原料為固體分散體（由熱熔擠出工藝制備并粉碎）、微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素納、二氧化硅、硬脂酸鎂等。所用壓片設備為SMAS60 壓片機。以工藝能力指數[3-6]作為衡量片重穩定性的主要評價指標，在固定轉臺轉速（壓片速度）為35 r/min 條件下，考察不同加料器轉速（20、40、60 r/min）對片重差異結果的影響。結果表明，在轉臺轉速（壓片速度）固定時，不同加料器轉速對壓片片重差異具有顯著影響，顯示出轉臺轉速與加料器轉速間匹配性的重要性。

工藝能力，是通過比較過程公差限的寬度和過程度量值的變化寬度，計算其比值來評價過程滿足客戶要求或工程規范的能力[7]。過程在受控狀態下時，客戶要求與過程表現（產品品質或服務品質變動程度）的比值，如果過程表現越能滿足客戶要求，則工藝能力越充分，反之則不足。

工藝能力，是指處于穩定狀態下過程的實際“加工”能力，它取決于多種質量因素（包括：材料、人員、環境、機器、方法等）。工藝能力指數（Process Capability Index）反映工藝能力滿足產品質量要求的程度，指數值越高，表明工序加工的能力越強。但從經濟和質量方面的權衡來看，工藝能力指數應在一個適當的范圍內，并非越高越好，具體的等級評價表可參考表1。工藝能力指數是六西格瑪管理中用于評估生產過程質量的重要工具，已廣泛應用于制造業。實際應用中，常通過Cp和Cpk兩個數值來分析過程的改進方向。Cp反映過程的潛在能力指數，Cpk即實際工藝能力指數是指過程的短期能力。本文利用潛在工藝能力指數Cp，考察不同壓片參數組合對粉末直接壓片時片重穩定性的差異評價指標，以期挑選出片劑生產的最佳工藝參數方案。

表1 工藝能力等級評價表Tab.1 Process capability level evaluation table

1 材料與方法

1.1 材料

原料藥A，共聚維酮（Ashland），微晶纖維素（旭化成（中國）投資有限公司），磷酸氫鈣（Sudeep Pharma Pvt.Ltd.），二氧化硅（Evonik），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

1.2 儀器設備

Pharma11熱熔擠出機（Thermo Fisher Scientific），S60 壓片機（SMA），HW1 錘式粉碎機（Frewitt），方錐料斗混合機（浙江迦南科技股份有限公司）。

1.3 處方與工藝

將原料藥A 與共聚維酮混合均勻，用熱熔擠出機加熱、擠出制備成固體分散體，將固體分散體粉碎至所需粒徑范圍。將粉碎后的固體分散體、微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂混合均勻后用10 mm×21 mm 橢圓模具壓制成片。規格為150 mg/片，理論片重1.250 g，片重控制上限USL=1.200 g，片重控制下限LSL=1.300 g，處方如表2所示。

表2 產品A 的處方Tab.2 Formula of product A

1.4 實驗方法

按3 萬片的用量準備物料，將原料A 與共聚維酮混合均勻后，加入熱熔擠出機中進行固體分散體制備，制備完畢后，將固體分散體進行粉碎至所需粒徑分布。將粉碎后的固體分散體與其他輔料混合均勻后，均勻分為3 份，分別進行不同加料轉速考察。實驗方案如表3所示。

表3 實驗方案Tab.3 Experimental scheme

將壓片機進行滿沖安裝，轉臺轉速（壓片速度）調至35 r/min，片重控制范圍為1.200～1.300 g，硬度標準是（200±40）N。各方案組進行試壓確認各指標符合標準后進行壓片。在壓片過程中每3 min 取樣1次，每次取樣20 片，全程取樣200 片，測量樣品片重并收集數據。將所得數據導入Minitab 軟件，進行工藝能力指數計算，評價各方案的結果優劣。

2 結果與分析

2.1 壓片工藝質量評價

3 個實驗方案中，所有物料混合均勻后再均分，并在同一臺壓片機上，由同一操作人員進行壓片操作，保證了壓片工藝的一致性。并按設定時間間隔取樣，每次取20 片，逐片稱量，確保取樣質量的穩定性。

2.2 片重穩定性評價

（1）方案1

10 組取樣，每組20 片，共200 片樣品，樣本數據用Minitab 進行工藝能力分析，樣本數據總體符合正態分布。得出均值為1.230 g，樣本的標準差為0.016，Cp值為1.10，Cpk值為0.67。

（2）方案2

10 組取樣，每組20 片，共200 片樣品，樣本數據用Minitab 進行工藝能力分析，樣本數據總體符合正態分布。得出均值為1.254 g，樣本的標準差為0.009，Cp值為1.95，Cpk值為1.80。

（3）方案3

10 組取樣，每組20 片，共200 片樣品，樣本數據用Minitab 進行工藝能力分析，得出均值為1.277 g，樣本的標準差為0.024，Cp值為0.72，Cpk值為0.34。因樣本數據總體不符合正態分布（P＜0.005），使用Box-Cox 變換后再進行工藝能力分析。得出均值為3.401 g，樣本的標準差為0.307，Cp值為0.67，Cpk值為0.34。

2.3 工藝能力分析

各方案的工藝能力分析報告見圖2～5。

圖2 方案1 的工藝能力分析報告Fig.2 Process capability analysis report of scheme 1

圖3 方案2 的工藝能力分析報告Fig.3 Process capability analysis report of scheme 2

圖4 方案3 的工藝能力分析報告Fig.4 Process capability analysis report of scheme 3

圖5 方案3 的工藝能力分析報告（使用Box-Cox 變換）Fig.5 Process capability analysis report of scheme 3（use the Box-Cox transform）

為便于分析，將3 個方案的工藝能力分析的關鍵數據進行匯總，如表4所示。

表4 3 組方案工藝能力分析的關鍵指數匯總Tab.4 Summary of key indices for 3 groups of scheme process capability analysis

從表4 中每組實驗中的樣本均值可看出，在轉臺轉速（壓片轉速）一定的情況下，片重隨著加料器轉速的增加而增大，這與在較大加料器轉速條件下，加料器對料腔內物料起到了一定的向下壓實作用相符。

方案1 的Cp值為1.10，1.33 ＞Cp≥1，質量水平為2 級，表示工藝能力尚可，需用控制圖等對工序進行控制或增加質量監控的頻率，以便及時發現不合格品，具有一定的風險，建議調整工藝參數。

方案2 中，Cp值為1.95 ＞1.67，壓片過程中的實際控制的平均片重與規格中心1.250 g 比較接近，標準差是3 組配方中最小的，說明該工藝條件下的片重波動范圍最小，片重最穩定。Cp值為1.95，質量水平為特級，工藝能力過剩，可以考慮在壓片機能力允許的范圍內，進一步提高壓片的生產速度。

方案3 的Cp值為0.72，1 ＞Cp≥0.67，質量水平為3 級，且樣本為非正態分布，表示工藝能力不足，產品質量得不到保障，已有部分產品的片重超出質量標準范圍，無法滿足正常生產的需求。

3 結論

片重穩定性為壓片生產的關鍵指標，由于抽樣的間歇性、局部性等固有局限，傳統靜態的片重差異和均值檢查，難以反映整個生產過程的穩定性和工藝的穩健性。3 個方案在壓片過程中，片重都存在不同程度的波動，結合引起波動的“人”“機”“料”“法”“環”因素分析，唯一的變化點就是各方案中工藝參數（即加料器轉速）的差異。因此，工藝參數間的匹配性對產品質量具有顯著影響。

近年以來，工藝能力分析在制藥、保健品等工業領域的研究應用日益增多，但主要集中于產業化生產過程中的質量監控。本研究在試驗階段使用工藝能力分析，確認壓片工藝中不同參數組合對產品質量穩定性的影響，為類似實驗提供了參考，對壓片工藝中的其他工藝參數選擇和研究具有一定的借鑒意義。