蒽環類藥物治療乳腺癌心臟毒性的臨床探討

楊麗娟

山東省鄄城縣人民醫院腫瘤科，山東鄄城 274600

近年來乳腺癌發病率呈上升趨勢,且有低齡化趨勢，為女性常見及多發惡性腫瘤疾病[1]。蒽環類藥物（ANT）對乳腺癌具高效作用，是最具活性的抗腫瘤藥物之一，被廣泛應用于臨床，但臨床使用后出現不同程度心肌損害,且具劑量-效應線性關系，對患者生活質量產生不良影響[2]。研究發現[3]：血漿缺血修飾白蛋白（IMA）水平的升高與心臟毒性具有一致性，與累積劑量呈正相關性[4]，因此，該研究選取該科自2014年1月—2019年9月接受正規化療的60例乳腺癌患者為研究對象，通過對比ANT化療后引起心肌損害相關指標敏感性，實施早期動態監測及干預，降低心臟毒性發生率，改善預后，提高患者生存質量。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該科接受正規化療的60例乳腺癌患者為研究對象，平均年齡（45±1.5）歲。所有入院患者均經倫理委員會批準，且家屬簽署知情同意書。納入標準：①確診的乳腺癌患者；②接受正規化療；③無明顯化療禁忌證；④良好依從性，堅持隨訪。排除標準：①循環系統疾病、慢性呼吸系統及肝腎疾病患者；②ANT過敏者；③影響血漿IMA水平相關因素。

1.2 化療方案

采用AC-T或EC-T方案，所用ANT及其之間的劑量轉換，見表1。

表1 ANT之間的劑量轉換

1.3 方法

將入選的60例患者，檢測化療前及化療后48 h內血漿IMA含量，同步檢測心肌酶譜（CK、CKMB）值。自動分析心電圖及動態心電圖。治療前后指標進行自身配對研究。同時進行累積劑量分組對比研究，A、B、C 3組累積劑量分別為：＜400 mg/m2；500～700 mg/m2，＞700mg/m2。IMA檢測結果85kU／L為陽性[5]。CK及CKMB正常參考值范圍分別為25～175 U/L、0～25 U/L。

1.4 統計方法

采用SPSS 15.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，進行t檢驗，計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 所有入選患者應用ANT化療對指標影響

IMA水平較用藥前明顯升高差異有統計學意義（P＜0.05），而心肌酶差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 應用ANT前后患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

表2 應用ANT前后患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

時間 IMA(kU／L) CK(U/L) CKMB(U/L)化療前化療后t值P值78.03±65.3 126.5±139.8 3.886 0.032 45.3±29.8 49.8±35.8 1.764 0.085 15.9±8.9 17.9±11.8 1.798 0.068

2.2 ANT累積劑量對IMA、心肌酶及心電圖的影響

累積劑量500～700 mg/m2及＞700 mg/m2時，IMA水平均較＜400 mg/m2組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）； 累積劑量＞700 mg/m2時，CKMB水平開始升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3；心電圖變化均較化療前差異有統計學意義（P＜0.05），見表4；心電圖變化與IMA、心肌酶變化相關性及相關系數，見表5。

表3 ANT累積劑量患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

表3 ANT累積劑量患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

注：與A組比較d t=5.362，P＜0.05；e t=3.628,P＜0.05；f t=2.369,P＜0.05

組別 IMA(kU／L) CK(U/L) CKMB(U/L)A（n=20）B（n=20）C（n=20）158.7±159.6(175.8±161.4)d(196.6±179.8)e 42.9±47.6 45.6±56.4 45.2±21.8 18.1±20.2 14.8±2.9(18.5±5.9)f

表4 化療過程中心電圖變化比較（n）

表5 化療后心電圖變化組與IMA、心肌酶變化關系（±s）

表5 化療后心電圖變化組與IMA、心肌酶變化關系（±s）

注： 與化療前比較a t=6.652，P＜0.05，r=0.987；b t=3.321,P＜0.05，r=0.642；c t=2.012,P＜0.05，r=0.896

指標 化療前組（n=60）化療后心電圖未變化組（n=20）化療后心電圖變化組（n=40）IMA(kU／L)CK(U/L)CKMB(U/L)78.03±65.3 45.3±29.8 15.9±8.9 145.71±36.6 49.6±32.6 18.2±10.1(189.6±167.8)a(46.7±22.6)b(20.8±5.6)c

3 討論

蒽環類藥物因對造血系統腫瘤及實體腫瘤均具高效作用，臨床已廣泛應用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤，是最具活性的抗腫瘤藥物之一。但因具劑量累積心臟毒性，限制了其應用。主要是與心肌的高親和力，明顯高于其他組織。目前機制尚不完全清楚，細胞膜破壞最終引起組織損傷，ANT應用后自由基和超氧化物的形成，脂質過氧化反應等引起上述損傷。血管內皮損傷及ATP合成障礙致心臟收縮舒張功能不全。細胞內游離Ca2+濃度改變導致各種心律失常；Ca2+-ATP酶的合成障礙導致心肌細胞死亡[3]。

臨床中為預防ANT相關心臟毒性，通過檢測乳腺癌患者ANT化療前后血漿缺血修飾白蛋白(IMA)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、心電圖（ECG)等指標的變化，早期預測心肌損傷，早期預防，避免心力衰竭發生。

相關研究證實[5]，缺血修飾性白蛋白(IMA)在心肌缺血發作數分鐘即可升高，是一種新型的急性心肌缺血標記物，可早期診斷急性心肌梗死，早期診斷和風險分層急性冠脈綜合征(ACS)。缺血改變及氧化抗氧化平衡紊亂等都可導致IMA水平增加[6]。相關研究證實，應用ANT后血漿IMA較用藥前升高（P＜0.05）。而心電圖及心肌酶未見明顯異常。該研究中，化療后48 h監測結果顯示：化療后IMA水平由（78.03±65.3）kU／L升高至（126.5±139.8）kU／L（P＜0.05）；心肌酶較化療前差異無統計學意義（P＞0.05），表明IMA在心肌損傷短暫出現即可升高。當累積劑量>500 mg/m2時，心臟毒性可增加到5.3%[7-10]，IMA水平明顯升高；心電圖出現短暫的非特異性改變，如ST-T改變，室上性及室性期前收縮等，該研究中，當累積劑量>500 mg/m2時，心電圖ST-T段改變15例 （25%），竇性心動過速24例（40%），室性期前收縮6例 （10%），房性期前收縮15例 （25%），與累積劑量＜500 mg/m2相比差異有統計學意義（P＜0.05）。 當累積劑量>700 mg/m2時，心肌酶CKMB開始升高（P＜0.05）。通過表5數據證實，心電圖變化組IMA及心肌酶較化療前差異有統計學意義（P＜0.05）。因此，三者結合可早期發現心臟毒性事件，避免心力衰竭發生。

該研究提示在臨床工作中，應用蒽環類藥物化療時，IMA可較早預測ANT引起的心臟毒性，且IMA為心肌損傷敏感指標[11]。與心電圖、心肌酶譜三者結合更好預測ANT相關心臟毒性。早發現早干預，及時更換二線及三線ANT藥物以提高化療安全性，及時予以心肌保護劑如右丙亞胺等，減少自由基的產生及鐵鰲和，必要時輔以其他對癥支持治療[12]。提高患者生存質量及生存率，防止不可逆性心臟毒性事件的發生。

綜上所述，血清IMA水平增高是心肌損害的早期特異性指標，臨床應用蒽環類藥物化療時，今后有可能作為一項非創傷性的特異性監測手段；IMA聯合心肌酶及ECG有助于早期診斷蒽環類藥物所致心肌毒性。因該研究樣本及技術有限，有待進一步研究IMA與化療敏感性的關系，以及IMA水平與心肌損害的關系等問題。今后臨床工作中應深入研究此方面的問題，探討其在治療腫瘤中的意義，對臨床治療腫瘤提供更有價值的實驗數據。