小劑量及短療程質子泵抑制劑預防低危ESD術后出血的療效研究

徐曉光 田峰 劉兆霞 武傳霞 楊明蘭 陳忠光

臨沂市中心醫院，山東 276400

內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是治療早期胃癌及癌前病變的內鏡微創技術，目前已被公認為早期胃癌及癌前病變微創治療的標準方式［1］。隨著該技術的推廣和普及，ESD術后出血逐漸為大家所重視，有研究表明，該癥狀統計發生率為3.1%～15.6%［2］，因此，有效預防及控制ESD術后并發癥特別是術后出血成為臨床關注的熱點。質子泵抑制劑作為預防ESD術后出血的首選一線藥物已成共識，但最佳用藥方案尚有諸多爭議。已有研究表明大劑量質子泵抑制劑治療并不優于標準劑量療法［3］，但鑒于人工潰瘍與消化性潰瘍的不同，對于術后出血低危患者是否可用小劑量（20 mg，2次/d）、短療程（4周）質子泵抑制劑作為ESD術后出血的預防措施尚需進一步研究。本研究通過對危險分層評價為低出血風險的患者進行小劑量、短療程質子泵抑制劑治療，并與標準劑量、標準療程質子泵抑制劑治療進行比較，觀察兩者在潰瘍愈合質量及遲發性出血率方面的差異，為進一步依據術后危險度分層實施個體化分級治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月在本院經胃鏡+活檢病理確診為早期胃癌或癌前病變患者，行ESD治療，術后根據危險度分層確定為低出血風險的160例患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組，每組80例。試驗組男44例、女36例，年齡（59.78±5.76）歲，體質量指數（BMI）（18.89±2.48）kg/m2，腫瘤直徑（2.19±0.58）cm，病變位置：胃底2例、胃體21例、胃角10例、胃竇47例。對照組男41例、女39例，年齡（60.21±6.05）歲，BMI（18.76±2.56）kg/m2，腫瘤直徑（2.25±0.62）cm，病變位置：胃底3例、胃體18例、胃角8例、胃竇51例。納入標準：（1）胃低級別上皮內瘤變；（2）高級別上皮內瘤變或黏膜內分化型癌，無潰瘍時無論腫瘤大小；（3）高級別上皮內瘤變或黏膜內分化型癌，有潰瘍時腫瘤長徑≤3 cm；（4）黏膜下SM1層浸潤分化型癌，腫瘤長徑≤3 cm；（5）黏膜內低分化型腺癌，腫瘤長徑≤2 cm；（6）ESD治療成功，無術中嚴重并發癥發生；（7）ESD術前及術后評估為出血低危患者；（8）ESD術后接受規范艾司奧美拉唑治療。排除標準：（1）年齡＜18歲或＞80歲；（2）ESD治療失敗，或術中、術后有其他嚴重并發癥者（如穿孔）；（3）ESD術后出血危險度分級為高危；（4）ESD術后接受艾司奧美拉唑治療不足1周。其中ESD術后出血危險度分級判斷標準：（1）ESD術后潰瘍面≥4 cm；（2）長期應用抗凝藥物；（3）病變位于賁門胃底；（4）操作時間長（＞60 min）。存在以上情況任意1條為高危，無上述情況者為低危。患者及家屬知情均簽署手術同意書；本研究經本院醫學倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均行ESD術，試驗組患者于術后采取小劑量治療方案：給予艾司奧美拉唑（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20163102）20 mg、2次/d靜脈注射，治療3 d，3 d后改為口服制劑艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊（重慶萊美藥業有限公司，國藥準字H20130095）20 mg，1次/d，繼續治療4周。對照組患者采取標準劑量治療方案：給予艾司奧美拉唑40 mg、2次/d靜脈注射，治療3 d，3 d后改為口服制劑艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊，20 mg，2次/d，繼續治療8周。所有患者ESD術后留院觀察1周，兩組患者術后均進行常規留置胃管、禁食、補液等治療。

1.3 觀察標準 （1）潰瘍愈合質量。分別于行ESD術后4周及8周對兩組患者行電子胃鏡檢查，觀察再生黏膜組織學成熟度評估潰瘍愈合質量，根據Pan分級將再生黏膜組織學成熟度劃分如下。①差：絨毛細胞、新生上皮少，完整性低，存在大量炎性細胞浸潤；②良：絨毛、上皮結構完整性較差，炎性浸潤為中度，毛細管、腺體較少；③優：上皮結構、絨毛均完整，炎性浸潤較少，毛細血管及腺體多。（2）術后遲發型出血率。評估兩組患者ESD術后遲發性出血情況；遲發性出血指ESD結束時無活動性出血，而在術后具備以下任意1項者判斷為出血。①癥狀：頭暈、嘔血、黑便等不適；②血紅蛋白下降＞20次g/L；③血壓下降＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心率增加＞20次/min；④胃管內抽出新鮮血液；⑤胃鏡檢查提示ESD術后創面出血。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，行獨立樣本t檢驗；計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者術后不同時間再生黏膜組織學成熟度比較 術后4周，試驗組再生黏膜組織學成熟度評價為優的有29例（36.25%），顯著多于對照組17例（21.25%），差異有統計學意義（P＜0.05）；術后8周，試驗組再生黏膜組織學成熟度評價為優的有43例（53.75%），與對照組44例（55.00%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組早期胃癌或癌前病變患者ESD術后不同時間再生黏膜組織學成熟度比較[例（%）]

2.2 兩組患者術后不同時間遲發性出血發生率比較術后4周，試驗組遲發性出血率為2.50%（2/80），顯著低于對照組11.25%（9/80），差異有統計學意義（χ2=4.783，P＜0.05）；術后8周，兩組患者遲發性出血率比較，差異無統計學意義（χ2=1.006，P＞0.05）。見表2。

表2 兩組早期胃癌或癌前病變患者ESD術后不同時間遲發性出血發生情況比較

3 討 論

臨床上胃癌發病率一直占據惡性腫瘤的前5位，我國作為胃癌高發性國家，發病、死亡人數占全球的50%左右［4］。近年來，臨床上一直致力于胃癌的早診早治，隨著ESD的發展，該術式已成為早期胃癌的首選治療方法，并在臨床上得到推廣和普及。ESD是一種新型微創術式，相較于傳統開放式手術，有著創傷小、切除率高、并發癥較少等優勢，在胃、食管等上消化道早期腫瘤的診療過程中發揮重要作用［5］。但ESD術后易發生延遲性出血等并發癥，不僅對疾病的治療效果產生嚴重影響，同時癥狀嚴重患者可能會因大出血出現生命危險，因此如何有效預防及控制ESD術后并發癥尤其是術后出血已成為目前臨床上亟需解決的問題。ESD術后延遲性出血是指患者手術后4周內發生的出血，常見于術后24 h內，大多發生于術后1周內，臨床癥狀表現為黑便、嘔血及血紅蛋白較術前一定程度下降［6］。ESD術后潰瘍又稱醫源性潰瘍或人造潰瘍，屬于機械性、醫源性［7］，潰瘍底部存在較多小動脈和毛細血管，在胃蛋白酶及胃酸腐蝕下易破裂出血，從而導致遲發性出血的發生，因此，在該時間窗內對患者給予有效抑酸、促進潰瘍盡快愈合等措施可有效預防遲發性出血的發生［8］。

有研究表明，質子泵抑制劑在相較于H2受體阻滯劑在預防遲發出血方面效果更佳［9］，質子泵抑制劑通過抑制Na-K-ATP酶的活性，減少胃酸分泌，以達到迅速提升胃內pH值的目的，降低不良因素對創面的刺激，加快潰瘍愈合，減少再出血。目前臨床上質子泵抑制劑已成為預防ESD術后出血的首選一線藥物［10］，但對于質子泵抑制劑的應用療程及劑量選擇方面還存在爭議，有研究提示大劑量質子泵抑制劑治療方案相較于標準劑量療法并無優勢，本研究即探討小劑量質子泵抑制劑治療方案對預防低危ESD術后出血的療效進行分級研究，結果顯示，試驗組術后4周出血率顯著低于對照組，且試驗組術后4周潰瘍愈合質量優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。這表明小劑量、短療程質子泵抑制劑可有效降低低危ESD術后出血率，同時能夠快速改善再生黏膜組織學成熟度。

綜上所述，小劑量、短療程質子泵抑制劑可有效預防低危ESD術后出血，加快潰瘍恢復，在保證低出血風險的基礎上可降低患者經濟負擔，為ESD術后依據危險度分層制定個體化最佳用藥方案提供研究依據。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。