多發性骨髓瘤患者血清IL-6、IL-10和β2-MG水平變化及臨床意義*

費曉莉，張開基，林 娟，侯 錚，何 東，任 倩，溫順祝

(成都市第一人民醫院血液內科，四川 成都 610000)

多發性骨髓瘤(MM)是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，目前在很多國家屬于常見的血液系統惡性腫瘤[1-2]，多發于老年患者。隨著伊沙佐米、達雷妥尤單抗等新藥不斷問世，以及嵌合抗原受體T細胞、自體造血干細胞等多種治療手段的引入，MM的診斷和治療效果得以不斷提高，但仍難治愈[3]。有研究發現，白細胞介素(IL)-6可以通過結合骨髓瘤細胞表面受體，刺激骨髓瘤細胞增殖[4]。IL-10是重要的免疫抑制因子，能促進骨髓瘤細胞快速增殖。人體有核細胞能不同程度地產生β2-微球蛋白(β2-MG)，尤其是以代謝活躍的腫瘤細胞為主。本研究探討了血清IL-6、IL-10、β2-MG水平與MM發生、發展的關系，旨在為臨床工作提供簡單、可靠的評估指標。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年7月本院初診MM患者40例作為MM組，均符合《2017年中國多發性骨髓瘤診治指南》的診斷標準[5]，其中男21例，女19例；年齡37～72歲,中位年齡57歲；免疫球蛋白(Ig)A型13例，IgG型18例，IgD型2例，輕鏈型7例；按國際分期系統(ISS)分期，Ⅰ期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期20例。同時選擇健康體檢者18例作為對照組，其中男11例，女7例；年齡39～71歲，中位年齡53歲。本研究通過醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法 MM組中，27例予以BD方案(硼替佐米+地塞米松)化療，13例MM予以VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松)化療。4個療程結束后參考2016年國際骨髓瘤工作組療效標準進行評估。MM組標本采集時間為化療前和化療后，對照組為體檢當天。采集空腹靜脈血10 mL,其中5 mL離心后分離上層血清，保存于—80 ℃冰箱，用于檢測血清IL-6、IL-10水平；另5 mL利用全自動生化檢測儀(美國貝克曼庫爾特公司)采用免疫比濁法檢測血清β2-MG水平。

2 結 果

2.12組血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較 化療前，MM組血清IL-6、IL-10、β2-MG水平明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較

2.2不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較 MM組中，不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較

2.3化療前后血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較 MM組化療前血清IL-6、IL-10、β2-MG水平顯著高于化療后,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 化療前后血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較

3 討 論

MM是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，其因大量產生的單克隆Ig導致終末器官損害而引起一系列臨床癥狀。MM發病率占血液系統惡性腫瘤的10%[6]。目前，隨著新藥及新治療手段的不斷問世，MM患者中位生存期已由原來的3～5年延長至5～7年。盡管如此，MM患者仍常常因疾病進展、復發、耐藥等原因死亡。已有大量研究表明，炎癥微環境與腫瘤發生、發展有關，疾病的進展與免疫功能的缺陷和免疫平衡被打破密切相關[7]。MM骨髓微環境中免疫活化物增加，從而分泌大量細胞因子、趨化因子、生長因子，其中包括IL-6、IL-10、轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α等，從而促進骨髓瘤細胞迅速生長、增殖，最終導致疾病進展惡化[8]。

IL-6是一種炎性細胞因子，可由單核-吞噬細胞、T細胞、B細胞、成纖維細胞等產生，在炎性反應、B細胞向成熟漿細胞和巨噬細胞的轉分化、B細胞增殖分化和抗體分泌過程中發揮重要作用。IL-6被認為是骨髓瘤細胞增殖的關鍵因子，在MM骨髓微環境中存在過表達。在MM骨髓微環境中，IL-6主要由骨髓基質細胞產生，通過旁分泌的方式介導骨髓瘤細胞生長；另一部分IL-6由骨髓瘤細胞產生，采用自分泌的方式發揮作用。有研究發現，IL-6在體內及體外均能促進骨髓瘤細胞增殖[9-10]。阻斷IL-6信號已發展成為MM的治療方法之一，IL-6單抗塔西單抗在MM的治療中顯示出一定療效[11]。IL-10被稱之為人類細胞因子合成抑制因子，主要由單核細胞、B細胞、Th2細胞等產生，是一種作用機制復雜的腫瘤免疫抑制因子，主要參與免疫調節與炎性反應，能通過自分泌或旁分泌生長因子的方式促進骨髓瘤細胞生長[12]。MM患者體內50%的IL-10由骨髓瘤細胞產生，其活性通過gp130、抑瘤素M(OSM)介導，而OSM通常由骨髓瘤細胞產生。有研究表明，IL-10通過參與B細胞向漿細胞的終末分化，誘導漿細胞增生和血管生成，影響MM發生、發展及患者預后[13]。本研究結果顯示，MM組患者化療前血清IL-6、IL-10水平明顯高于對照組，且不同分期MM組患者血清IL-6、IL-10水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。提示血清中IL-6、IL-10水平可以反映MM患者腫瘤負荷及疾病的臨床分期，與ROEX等[14]研究結果一致。本研究結果顯示，MM組患者化療前體內高表達IL-6、IL-10,而化療后血清IL-6、IL-10水平明顯下降。提示血清IL-6、IL-10水平可以作為臨床評估MM患者化療療效的參考指標。

β2-MG是由機體有核細胞合成和分泌的小分子球蛋白，屬于細胞膜上完整組織相容性人類白細胞抗原的一部分，在快速增殖活躍的腫瘤細胞中分泌量最大。MM患者由于骨髓瘤細胞快速增殖可引起血清β2-MG水平升高，其水平可有效反映骨髓瘤細胞克隆及其增殖活性。大量研究已證實，β2-MG能夠反映MM細胞增殖活性，是MM腫瘤負荷、疾病臨床分期、療效評估的有利依據。本研究結果顯示，MM組血清β2-MG水平顯著高于對照組，且不同分期MM組患者血清β2-MG水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。提示血清β2-MG水平可反映MM患者腫瘤負荷及疾病嚴重程度。本研究結果顯示，MM組化療后血清β2-MG水平明顯低于化療前。提示血清β2-MG水平可作為評估化療效果的指標，與GUPTA等[15]研究結果一致。

綜上所述，MM患者血清IL-6、IL-10和β2-MG水平明顯升高，且隨著疾病病情加重而升高。因此，血清IL-6、IL-10和β2-MG可以作為MM腫瘤負荷、疾病臨床分期的參考指標，用于評估近期臨床療效，且上述指標測定簡單、快速、易操作，易于被臨床采納應用。