壺腹周圍癌術后胰腺殘端復發行放療后致糖尿病酮癥酸中毒1例并文獻復習

馮三麗，李桂芝△，佘明金，王文飛，程蒙蒙，吳亞運，榮 輝

(武警安徽省總隊醫院：1.腫瘤科；2.普外科，安徽 合肥230041)

壺腹周圍癌占所有胃腸道腫瘤的0.5%～2.0%，屬于比較罕見的腫瘤類型，其主要指發生在十二指腸大乳頭2 cm以內的腫瘤，包括4種不同類型的惡性腫瘤，分別源自Vater壺腹(占20%～30%)、胰腺內遠側膽管(占10%)、胰頭和鉤突(占50%～60%)、十二指腸(最不常見，不到所有切除標本的10%)[1]。目前，局部晚期胰腺癌的標準治療方式有化療、局部精確放射治療(簡稱放療)，其中放療相關的不良反應較多，如放射性腸炎常導致腹痛、腸穿孔、腸粘連，嚴重時可誘發敗血癥及膿毒血癥，甚至死亡，但誘發糖尿病酮癥酸中毒情況較少見。本院收治1例壺腹周圍癌患者胰腺殘端復發后，應用胰腺局部精確放療后出現糖尿病酮癥酸中毒。

1 臨床資料

患者，男，66歲，主因壺腹周圍癌術后1年余，上腹部疼痛1個月余，于2020年4月27日入院。患者2018年9月15日因右上腹疼痛不適伴黃疸就診，并伴食欲不振、鞏膜黃染，大便正常，小便濃茶色。行腹部CT示：胰頭部占位，考慮胰頭癌伴主胰管擴張，膽囊積液，肝臟囊腫。肝功能檢測結果示：谷丙轉氨酶809 U/L、谷草轉氨酶315 U/L、堿性磷酸酶435 U/L、γ-谷氨酰轉肽酶858 U/L、總膽紅素123.3 μmol/L、直接膽紅素65.8 μmol/L、間接膽紅素57.5 μmol/L、清蛋白43.53 g/L、糖類抗原199 303.50 U/mL。2018年10月4日在全身麻醉下行胰十二指腸切除術。術后病理檢測結果示：壺腹部中分化管狀腺癌，癌組織侵及胰腺實質，并見神經侵犯現象,上下切緣及胰腺切緣未見腫瘤累及。外膜檢出淋巴結1枚，淋巴結均未見腫瘤轉移。免疫組織化學檢測結果示：腫瘤細胞中人類表皮生長因子受體2陰性，Ki-67陽性率為40%，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2均陽性表達，提示錯配修復蛋白未見缺失，術后行FOLFOX方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)化療6個療程，定期復查，患者病情穩定。患者于2020年4月27日因上腹部疼痛再次入本院。既往史：既往體健，否認高血壓、糖尿病等慢性病史。入院后完善相關檢查，正電子發射斷層顯像/計算機斷層掃描(PET/CT)示：胰腺殘端復發，代謝異常增高(圖1)，糖化血紅蛋白(HbA1c)4.5%。口服葡萄糖耐量試驗結果示：空腹血糖(FBG)5.2 mmol/L，餐后2 h血糖5.8 mmol/L。診斷明確后予以胰腺殘端放療，放療計劃見圖2。放療至3 780 cGy/21 f時，患者突發呼吸困難、心率加快，急查血糖、血氣分析、心電圖、尿酮體，結果示：HbA1c 6.23%、血糖大于38 mmol/L、尿酮體2+、pH值7.18，伴心房顫動。診斷明確后，予以大量補液及小劑量胰島素降糖治療，并予以胺碘酮糾正心律失常，后復查尿酮體、尿糖均為陰性，復查心電圖示：竇性心律，正常心電圖。酮癥酸中毒糾正后，予以門冬胰島素注射液、甘精胰島素注射液皮下注射。患者血糖控制良好，逐漸更換為口服降糖藥降糖治療。患者應用阿卡波糖片50 mg餐時嚼服，每天3次，FBG水平為5～7 mmol/L，餐后2 h血糖水平為6～10 mmol/L。

圖1 PET/CT圖

A為放療四野適形計劃圖；B為劑量體積直方圖。

2 討 論

目前,壺腹周圍癌的標準治療方法為胰十二指腸切除術，患者預后主要受起源部位、分期、腫瘤大小、術前膽道引流、R0切除、手術并發癥、淋巴結狀態、淋巴結比率、神經周圍侵犯、淋巴血管侵犯、組織病理學表型和分化程度影響。目前，壺腹周圍癌治愈性切除率很高，但超過50%的患者會復發，因此術后的輔助治療是有必要的。對于術后輔助化療或輔助放化療的療效結果不盡相同，但可以肯定是對于高危患者(如T分期大于或等于3、淋巴結受累、神經侵犯、分化程度低、腫瘤大于2 cm)，輔助治療可有效改善患者生存率。壺腹周圍癌R1切除率較低，而胰腺癌切除率較高，但與胰腺癌相比，壺腹周圍癌患者存活率更高[2]。

本例患者為壺腹周圍癌，術后未并發糖尿病，行胰十二指腸切除術1年余后，發現胰腺殘端復發，因此予以胰腺殘端局部精確放療，放療過程中出現糖尿病酮癥酸中毒。有小鼠實驗顯示，同步放化療可致胰腺組織急性損傷，且較單純化療更嚴重，其機制可能為同步放化療可導致更嚴重的DNA損傷，從而引起細胞凋亡，導致抗凋亡蛋白低表達、凋亡蛋白高表達[3]。單次大劑量照射聯合化療后，急性損傷出現最早且嚴重，恢復時間長。另有實驗證實，不同劑量放療組(12 Gy/f、6 Gy/2 f、2 Gy/6 f)放療4 d后，均出現FBG水平下降，且大劑量組血糖下降更加明顯，放療后14 d血糖恢復正常，顯微鏡下觀察到放療4 d時大鼠胰腺細胞變性壞死，放療后14 d時胰腺腺管周圍間質纖維增生，21 d時出現胰島細胞間纖維增生，42 d時開始出現胰腺腺細胞增生[4]。因此，胰腺放療可導致患者胰腺細胞破壞從而影響血糖水平。有研究指出，小鼠經上腹部放療后，其胰腺組織發生的病理學改變與糖尿病患者相同[5]。提示胰腺放療后可引發糖尿病。該研究中，試驗組小鼠胰腺損害程度與劑量相關，放射劑量越大，損害程度越重，持續時間越長，且血糖水平的變化和糖尿病病理改變的程度相一致。因此，血糖指標可用于監測放療期間胰腺組織的損傷程度，防止出現相關并發癥。一項臨床研究選取了53例胃切除術后行化療及放療的胃癌患者，術后0、6、12個月時對受試者FBG、HbA1c、胰島素和c-肽水平進行監測，結果顯示，觀察組胰島素和c-肽水平出現顯著下降，而FBG、HbA1c水平變化無顯著差異[6]。提示胰腺組織對放療損傷的敏感度低，胰腺放療后早期無明顯血糖水平的變化。另外一項臨床研究選取了25例接受螺旋斷層調強放療的胰腺癌患者，計劃靶區劑量45～50 Gy、臨床靶區劑量55～60 Gy、大體靶區劑量65～70 Gy，每周照射5 d,共照射15～20次，結果顯示，胰腺癌患者放療后FBG、HBA1c水平均較放療前有所升高,差異有統計學意義(P<0.05)，而胰島功能指數、胰島素抵抗指數的變化無統計學意義(P>0.05)；高血糖患者(FBG≥6.1 mmol/L)放療后FBG、HBA1c水平及胰島素抵抗指數較放療前均有所升高，血糖正常者放療后各項胰腺內分泌功能指標無顯著差異[7]。提示新發高血糖的胰腺癌患者經過放療后短期內可導致FBG、HBA1c水平升高,并可誘導產生胰島素抵抗,但放療短期內不會導致胰腺功能損害。MEACHAM等[8]納入因惡性腫瘤而接受腹部放療的患兒及其兄弟姐妹進行研究時發現，患兒發生糖尿病的概率比其親屬明顯增高。

胰腺癌合并糖尿病患者經放療后，病程為小于24個月(A組)、24～48個月(B組)和大于48個月(C組)的患者糖尿病治愈率分別為41.7%、10.5%、0，其中A組糖尿病治愈率顯著高于B、C組，而B、C組間無顯著差異[9-12]。胰腺癌患者經過放療后，多以高血糖癥狀得到改善為主，尤其是新發的糖尿病患者，放療后隨著腫瘤指標的下降，血糖水平隨之降低，甚至達到完全緩解，但放療后誘發高血糖甚至糖尿病酮癥酸中毒并不常見。糖尿病患者發生胰腺癌的概率顯著提高，但胰腺癌本身以糖尿病酮癥酸中毒為首發表現的非常少見，且糖尿病發生在胰腺癌的可切除階段[13]。胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全發生率較高，放療可進一步降低患者胰腺的外分泌功能，接受放療的胰腺癌患者發生重度胰腺外分泌功能不全的概率為73.3%[14]。因此，放療期間主張檢測胰腺外分泌功能，并及時接受胰酶替代治療。

大多數研究認為，放療可導致患者胰腺組織損傷，進而影響患者胰腺內分泌功能，從而導致血糖水平升高。也有部分研究認為，高血糖胰腺癌患者放療后血糖水平會下降，或血糖水平無明顯變化。其可能與研究樣本量不足有關。本例患者在胰腺放療后出現糖尿病酮癥酸中毒，考慮可能與患者放療后導致胰腺組織損傷，從而產生胰島素分泌不足有關。因此，對于行胰腺部位局部精確放療的患者，放療期間要積極監測血糖水平，防止出現嚴重的糖尿病酮癥酸中毒。