阿達(dá)木單抗長療程治療中重度銀屑病的臨床療效及安全性

張麗，吳忠孝，沈燕娜，毛鳳，任有剛，楊謀哲，吳昊

作者單位：315040寧波，寧波市第六醫(yī)院

銀屑病的發(fā)病機制涉及T淋巴細(xì)胞 及多種炎癥細(xì)胞因子，TNF-在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用，針對TNF-靶向性生物制劑靶向阻斷T淋巴細(xì)胞活化及特異性細(xì)胞因子的釋放為銀屑病患者提供了新的治療手段[1]。TNF-拮抗劑阿達(dá)木單抗在治療銀屑病中取得較好的效果[2]。2017年阿達(dá)木單抗被批準(zhǔn)在中國使用，目前國內(nèi)對長期使用阿達(dá)木單抗治療中重度銀屑病的臨床療效及安全性的報道較少，筆者自2018年1月起隨訪使用阿達(dá)木單抗治療中重度患者銀屑病患者，分析和評價其療效和轉(zhuǎn)歸情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年12月就診于寧波市第六醫(yī)院的連續(xù)使用TNF-a抑制劑（阿達(dá)木單抗）的中重度銀屑病患者98例，其中93例治療超過54周的患者納入分析，男61例，女32例；年齡8～72歲，平均（39.6±11.9）歲，病程2～43年，平均（22.6±6.0）年；合并高血壓17例，高血脂9例，糖尿病15例，肝臟疾病10例，HBcAb（+）40例，腎臟疾病2例，TSPOT（+）22例；曾使用過1種生物制劑3例，2種生物制劑9例。銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度（PASI）評分顯示41例為重度斑塊狀銀屑病，合并關(guān)節(jié)病性銀屑病10例，紅皮病性銀屑病3例；PASI評分9.2～40.8分，平均（28.46±13.8）分。排除：（1）妊娠、哺乳期或近期有懷孕計劃的女性；（2）活動性結(jié)核、乙型肝炎或肝功能嚴(yán)重異常者；（3）HIV感染、嚴(yán)重細(xì)菌感染及惡性腫瘤等其他免疫功能嚴(yán)重低下者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 治療前均行T-SPOT、胸部CT攝片、血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、肝炎病毒抗原和抗體及腫瘤標(biāo)志物檢查，排除結(jié)核、病毒及嚴(yán)重細(xì)菌感染。93例患者均接受阿達(dá)木單抗（商品名：修美樂，美國艾伯維公司生產(chǎn)）單藥治療，第0周給予初始劑量80 mg皮下注射1次，第1周給予40 mg，以后每2周給予40 mg。治療過程中均使用外用尿素軟膏或其他潤膚劑。

1.3 觀察指標(biāo) 每次用藥前評估PASI，具體用藥及評價周期為0、2、6、14、22、30、38、46、54周。同時復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率及CRP。每3個月進(jìn)行1次乙肝和結(jié)核感染篩查。PASI改善率=（本次評估平均值－基線平均值）／基線平均值×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%分別標(biāo)記為PASI 50、PASl75、PASI 90和PASI 100。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，PASI評分采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；PASI改善率采用2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各治療時間點PASI評分及PASI改善率比較 患者總體治療效果較好（圖1～2），阿達(dá)木單抗治療期間患者的PASI評分呈總體下降趨勢（P＜0.05），治療22周時PASI值最低，即療效最佳，治療54周PASI評分稍升高，但與22周差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間患者的PASI改善率呈總體上升趨勢（P＜0.05），治療22周時PASI改善率最高，即療效最佳，治療54周PASI改善率稍下降，但與22周差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各治療時間點PASI評分及PASI改善率比較

圖1 治療前

圖2 治療12周

2.2 不良反應(yīng) 3例患者在第2周出現(xiàn)一過性皮疹加重，1例繼續(xù)使用后第4周皮疹好轉(zhuǎn)，另2例加用MTX后好轉(zhuǎn)。2例患者治療期間出現(xiàn)發(fā)熱伴白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞值升高，采用頭孢克洛治療后好轉(zhuǎn)，血常規(guī)正常。1例患者用藥20周后出現(xiàn)全身偶發(fā)散在風(fēng)團，考慮蕁麻疹，給予西替利嗪10 mg治療后皮疹消退，目前間斷口服西替利嗪。1例在用藥第4周時出現(xiàn)注射區(qū)域風(fēng)團樣皮損，考慮蕁麻疹，給予口服氯雷他定片10 mg，1次/d，治療4 d，皮損消退，此后每次注射時均出現(xiàn)上述情況，亦予上述處理不影響繼續(xù)治療。

2.3 未持續(xù)用藥達(dá)54周的病例分析5例中3例因效果不佳退出，1例患者在3個月復(fù)查時T-SPOT陽性，胸部CT顯示正常，目前患者已使用潛伏性結(jié)核感染預(yù)防性治療；1例患者在36周時停止治療，其在用藥期間達(dá)PASI90緩解。

3 討論

阿達(dá)木單抗是TNF-的全人源化IgG1單克隆抗體，可特異性與游離型及膜結(jié)合型的TNF-結(jié)合，阻斷TNF-的生物活性[3]。國內(nèi)外多項多中心隨機對照研究顯示，阿達(dá)木單抗作為TNF-a拮抗劑來治療銀屑病患者的療效顯著[4-6]；除了臨床實驗研究外，國外單中心真實世界臨床研究對316例患者使用阿達(dá)木單抗治療，并進(jìn)行為期9年的隨訪，顯示阿達(dá)木單抗治療12周時皮疹出現(xiàn)極大改善，并在后續(xù)長期治療中仍能保持較好的維持效果，且治療效果不受體質(zhì)量影響，與既往是否使用生物制劑治療無關(guān)，并未出現(xiàn)明顯副作用[7]。

本研究隨訪患者之前均長期間斷使用傳統(tǒng)藥物治療，但皮疹控制不理想。在使用阿達(dá)木單抗治療后顯示較好的效果，且第54周時大多數(shù)患者病情緩解仍能較好維持。阿達(dá)木單抗與同類藥物相比其免疫源性較低，不易產(chǎn)生中和抗體。本研究發(fā)現(xiàn)既往是否使用生物制劑對阿達(dá)木單抗前期效果有影響，在之前有生物制劑使用史的患者中，達(dá)到PASI75的時間比未使用過生物制劑的患者要長，在20周以后均達(dá)PASI75，在后續(xù)的治療中均能維持PASI75，且達(dá)PASI90無明顯區(qū)別。

在感染方面，22例TSPOT陽性患者中胸部顯示肺部結(jié)節(jié)14例，在使用抗?jié)摲Y(jié)核藥治療1個月后開始采用阿達(dá)木單抗治療，隨訪未出現(xiàn)結(jié)核活動，并未影響阿達(dá)木單抗的效果。對HBcAb（+）患者密切隨訪，未發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗對乙肝DNA的激活，但值得注意的是我國為結(jié)核和乙肝高發(fā)地區(qū)，在治療過程中需加強監(jiān)測，進(jìn)一步跟蹤隨訪。有2例患者在治療過程中出現(xiàn)感染，白細(xì)胞升高同時出現(xiàn)銀屑病皮疹加重，暫停阿達(dá)木單抗治療一次，并同時使用抗生素，在白細(xì)胞正常后繼續(xù)使用阿達(dá)木單抗治療，患者在后續(xù)觀察中仍能維持PASI75。有3例患者在使用阿達(dá)木單抗后銀屑病樣皮疹加重，其中一例出現(xiàn)雙手足膿皰型銀屑病皮疹，另一例斑塊狀銀屑病皮疹加重伴有疼痛，加用甲氨蝶呤16 mg/周，治療后皮疹好轉(zhuǎn)。在本研究隨訪患者中并未對合并癥產(chǎn)生明顯影響。但本研究隨訪不足之處是阿達(dá)木單抗在我國的使用時間尚短，目前長期隨訪病例不多，仍需再進(jìn)一步隨訪以了解長期療效。