海藻膳食纖維改善炎癥性腸病(IBD)的作用機(jī)制研究進(jìn)展

曹峻菡 林鵬程 王艷峰 繆錦來(lái) 解萬(wàn)翠,3,4,5

(1.青島科技大學(xué)海洋科學(xué)與生物工程學(xué)院，山東 青島 266042；2.自然資源部第一海洋研究所海洋生態(tài)環(huán)境科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266061；3.山東省生物化學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266042；4.青島智科檢驗(yàn)檢測(cè)有限公司，山東 青島 266002；5.尚好科技有限公司，山東 青島 266002)

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一組以慢性炎癥和腸道菌群失調(diào)為特征的胃腸道疾病，包括克羅恩病(Crohn's disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)，其中CD主要影響小腸和/或大腸、口腔、食道、胃和肛門(mén)，UC主要影響結(jié)腸黏膜[1-2]。研究[3]表明，遺傳、環(huán)境、微生物因素、免疫反應(yīng)以及飲食因素參與了IBD的發(fā)病機(jī)制。流行病學(xué)研究[4-5]表明，飲食結(jié)構(gòu)不合理、膳食成分缺乏是導(dǎo)致IBD的主要危險(xiǎn)因素。目前，IBD在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率明顯增高[6]，炎癥藥物、免疫抑制劑、生物藥物均可用于IBD的治療，但其具有較大的副作用。因此，采用營(yíng)養(yǎng)干預(yù)輔助治療IBD已成為安全有效的手段之一[7]。

膳食纖維作為一種益生元，能調(diào)節(jié)菌群豐度，介導(dǎo)多個(gè)腸內(nèi)代謝信號(hào)發(fā)揮抗炎、抗氧化等作用[8]，常被作為腸道疾病的輔助治療劑。近年來(lái)，海藻膳食纖維因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)組成及生物活性而備受關(guān)注。海藻中含有大量多糖，其含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)陸生植物，但由于胃腸道中缺乏必需的酶，大部分多糖無(wú)法被人體消化，被視為膳食纖維(DF)[9]，包括褐藻膠、卡拉膠等可溶性膳食纖維(SDF)和纖維素、半纖維素等不溶性膳食纖維(IDF)，其主要來(lái)自紅藻門(mén)、褐藻門(mén)、綠藻門(mén)3類(lèi)大型底棲藻類(lèi)。由于大型海藻幾乎不含有木質(zhì)素，使得纖維素具有更高的活性和可得性[10]。大多數(shù)食用海藻的SDF含量高于IDF，且總膳食纖維含量通常為33～50 g/100 g干物質(zhì)，遠(yuǎn)高于其他陸生植物[11]。這些特性使得海藻DF的物理化學(xué)性質(zhì)異于陸地植物，賦予了海藻DF更獨(dú)特的生理功能，使其逐漸成為基于飲食干預(yù)預(yù)防和緩解IBD保健食品的重要原料。

現(xiàn)有試驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚12-13]顯示，海藻DF在防治IBD方面具有成為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑的應(yīng)用前景，但其在IBD中的作用機(jī)制尚不完全清楚。文章擬就目前海藻DF干預(yù)IBD的作用及相關(guān)分子機(jī)制進(jìn)行闡述，旨在為進(jìn)一步探究海藻DF對(duì)IBD的功能機(jī)制提供依據(jù)。

1 基于腸黏膜屏障的保護(hù)作用改善IBD

腸黏膜屏障由一定數(shù)量的腸道微生物群、腸上皮細(xì)胞(IECs)及其分泌物以及免疫細(xì)胞組成，各層相互作用，使黏膜不被細(xì)菌侵蝕，共同維持腸道通透性的穩(wěn)定[14]。研究[15]表明，IECs的破壞、腸道緊密連接蛋白(TJs)的異常和細(xì)胞旁通透性的增加會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度的抗原應(yīng)激和氧化應(yīng)激，使腸道出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致IBD。

1.1 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平

1.2 增強(qiáng)機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激時(shí)，體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)可以抑制過(guò)量ROS的產(chǎn)生使ROS/RNS維持在適當(dāng)水平并減輕氧化應(yīng)激程度。內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)主要為胞內(nèi)酶抗氧化劑，包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)和過(guò)氧化氫酶(CAT)，細(xì)胞內(nèi)非酶抗氧化劑包括還原型谷胱甘肽(GSH)和細(xì)胞外抗氧化劑，如維生素、礦物質(zhì)和血漿銅藍(lán)蛋白[21]。酶和非酶抗氧化細(xì)胞防御系統(tǒng)通過(guò)控制自由基和代謝物的產(chǎn)生，在保護(hù)機(jī)體免受ROS、RNS侵害方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。海藻DF可以通過(guò)誘導(dǎo)這些抗氧化劑的分泌保護(hù)腸道抗氧化系統(tǒng)。

Rezaei等[23]發(fā)現(xiàn)通過(guò)螺旋藻治療醋酸(AA)誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎，GPx、GSH、SOD及總抗氧化能力(TAC)呈上調(diào)趨勢(shì)，表明螺旋藻能促進(jìn)體內(nèi)抗氧化酶的分泌，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化性能。此外，NADPH氧化酶(NOX)、葡萄糖氧化酶、環(huán)氧化酶(COXs)、黃嘌呤氧化酶(XO)、脂氧合酶(LOXs)等多種酶通過(guò)催化化學(xué)反應(yīng)參與內(nèi)源性ROS和RNS的生成，其中，黏膜NOXs，如NOX2復(fù)合體、NOX1和雙氧化酶2(DUOX2)被報(bào)道為新的IBD危險(xiǎn)因素[24]，海藻DF是否以抑制這些酶的活性為靶點(diǎn)預(yù)防和治療IBD有待進(jìn)一步研究。

1.3 抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

IECs由干細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成，是腸功能屏障的重要組成部分。在外界刺激下，IECs會(huì)分泌趨化因子，這些趨化因子既可以積聚免疫細(xì)胞，也可以直接誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的分泌，從而增強(qiáng)和延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)[25]。存在于腸道中性粒細(xì)胞或單核/巨噬細(xì)胞中的髓過(guò)氧化物酶(MPO)在炎癥患者的腸道黏膜中高度活躍，暗示腸道出現(xiàn)免疫細(xì)胞浸[26-27]。因此，在IBD活躍期間增強(qiáng)和延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

海藻DF能夠抑制免疫細(xì)胞在結(jié)腸黏膜中的積聚，降低MPO等相應(yīng)標(biāo)志物的活性，保護(hù)IECs完整性，減輕腸道炎癥和損傷。Zhu等[28]發(fā)現(xiàn)急性結(jié)腸炎小鼠補(bǔ)充石莼(Ulvalactuca)多糖—硒納米顆粒(ULP-SeNPs)后，結(jié)腸組織中CD68蛋白、MPO水平有所降低，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)情況得到改善，同時(shí)小鼠血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)水平降低，即ULP-SeNPs具有低毒和高抗炎活性。Lean等[29]發(fā)現(xiàn)巖藻多糖—多酚復(fù)合物和脫氫巖藻多糖能減少結(jié)腸上皮隱窩結(jié)構(gòu)和杯狀細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)減輕免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫，對(duì)IECs具有保護(hù)作用。Song等[30]分別用葡聚糖硫酸鈉(DSS)處理的腸上皮細(xì)胞(IPECJ2細(xì)胞)和DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠進(jìn)行體外和體內(nèi)試驗(yàn)，研究綠藻(Blidingiaminima)多糖(BMP)對(duì)UC的作用，發(fā)現(xiàn)BMP對(duì)DSS處理的細(xì)胞具有抗炎作用。此外，BMP還能修復(fù)腸道部分絨毛丟失和線粒體水腫，降低結(jié)腸組織中MPO濃度。嗜酸粒細(xì)胞過(guò)氧化酶(EPO)是存在于嗜酸性粒細(xì)胞的強(qiáng)堿性蛋白，可引起結(jié)腸組織損傷[31]；內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)釋放內(nèi)皮素(ET-1)引發(fā)微循環(huán)障礙，參與IBD炎癥[32]；存在于腸黏膜絨毛細(xì)胞中的二胺氧化酶(DAO)也是衡量腸道屏障功能的重要指標(biāo)[33]。體內(nèi)試驗(yàn)顯示BMP可降低EPO含量以及血清中ET-1含量，增強(qiáng)DAO活性減輕炎癥程度。綜上，海藻膳食多糖及其復(fù)合物能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性并抑制其在腸道中大量積聚，進(jìn)而降低相關(guān)炎癥標(biāo)志物的分泌，維持IECs通透性的穩(wěn)定。

1.4 上調(diào)腸道緊密連接蛋白(TJs)的表達(dá)

TJs是建立上皮屏障和維持上皮通透性的關(guān)鍵細(xì)胞間連接，主要包括膜蛋白claudin家族、TJ相關(guān)的MARVEL結(jié)構(gòu)域包含蛋白(TAMPs：Occludin, Tricellulin, MarvelD3)和免疫球蛋白超家族中的連接黏附分子(JAMs)等膜蛋白。TJs表達(dá)和分布的改變可導(dǎo)致腸上皮損傷，為IBD的典型特征[34-35]。研究[36]發(fā)現(xiàn)，腸道TJs屏障缺陷會(huì)增加腸道的通透性致使腸腔內(nèi)的有害物質(zhì)，如細(xì)菌、細(xì)菌毒素內(nèi)漏，引發(fā)許多炎癥疾病，如IBD、腹腔疾病、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和一系列感染性腹瀉綜合癥。因此，可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道TJs的表達(dá)靶向治療IBD等腸道疾病。

Iraha等[37]在Caco-2細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)褐藻多糖以劑量依賴性的方式阻止H2O2誘導(dǎo)的腸上皮屏障功能的破壞，顯著增加了跨皮阻力，防止破壞細(xì)胞通透性，同時(shí)褐藻多糖上調(diào)了claudin-1水平，提示褐藻多糖干預(yù)可能是治療IBD的一種有效方法。同一模型中，Hwang等[38]采用跨上皮細(xì)胞耐藥(TER)試驗(yàn)、細(xì)胞因子分泌試驗(yàn)、緊密連接蛋白mRNA表達(dá)試驗(yàn)等方法探討了低分子量褐藻多糖和高穩(wěn)定性巖藻黃質(zhì)抗炎性能，其均能顯著提高腸上皮屏障和細(xì)胞的免疫功能。

綜上，海藻DF能夠防止TJs水平的抑制，降低IECs的通透性，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平并抑制免疫細(xì)胞在腸道中大量積聚，進(jìn)而降低相關(guān)炎癥標(biāo)志物的分泌，緩解炎癥反應(yīng)。但腸黏膜屏障涉及腸黏膜上皮、腸黏液、腸道菌群等因素，這些因素之間構(gòu)成一個(gè)巨大而復(fù)雜的保護(hù)系統(tǒng)，因此，需進(jìn)一步借助蛋白組學(xué)、免疫組學(xué)、代謝組學(xué)等手段研究其復(fù)雜的作用機(jī)制。

2 基于宿主免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用改善IBD

腸道內(nèi)抑炎因子和促炎因子的動(dòng)態(tài)表達(dá)已被認(rèn)為是導(dǎo)致IBD潛在病理學(xué)的重要原因[39]。炎癥細(xì)胞因子不僅導(dǎo)致腸道炎癥和腹瀉，還可導(dǎo)致其他腸道外疾病和全身效應(yīng)。IBD臨床表現(xiàn)和動(dòng)物模型已明確炎癥因子是治療腸道炎癥的潛在新靶點(diǎn)[40]。因此，調(diào)控抑炎因子、促炎因子的動(dòng)態(tài)表達(dá)，協(xié)調(diào)下游信號(hào)通路可治療腸道炎癥。

2.1 抑制促炎因子表達(dá)

腸屏障功能受損時(shí)，脂多糖(LPS)等細(xì)菌產(chǎn)物會(huì)從腸腔滲入固有層，激活巨噬細(xì)胞增殖并釋放促炎細(xì)胞因子，通過(guò)炎性信號(hào)通路P38/MAPK、JNK/MAPK、PI3K/Akt、NF-κB進(jìn)行調(diào)節(jié)，這些信號(hào)通路的激活通過(guò)p-65，IκB和ERK的磷酸化參與IBD的發(fā)展[41]，并進(jìn)一步導(dǎo)致下游通路中促炎因子、趨化因子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、抗凋亡因子和黏附分子的釋放。細(xì)胞因子的失調(diào)加劇了腸道炎癥，最終通過(guò)刺激MPO和iNOS等ROS/RNS誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和氧化應(yīng)激，誘發(fā)結(jié)腸炎癥反應(yīng)[42-43]。

從海藻中分離出的DF可誘導(dǎo)免疫激活，可介導(dǎo)NF-κB信號(hào)在炎癥中發(fā)揮有益作用。Azuma等[44]將羊棲菜和薏苡中的DF制備成纖維素納米顆粒，其能抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄激活，間接抑制白細(xì)胞等炎性細(xì)胞中MPO的活性，防止中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道的保護(hù)。促炎細(xì)胞因子在IBD的急性期反應(yīng)中起關(guān)鍵作用并誘導(dǎo)各種其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生。報(bào)告[45-46]顯示，UC患者的IL-1β水平升高，CD患者的IL-6水平升高。Sudirma等[47]發(fā)現(xiàn)接受麒麟菜(Eucheumacottonii)多糖的結(jié)腸炎小鼠血清中的促炎因子TNFα、IL-1β和IL-6以及結(jié)腸組織中的IL-1β的水平均低于對(duì)照組，且增加抑炎因子IL-10水平，阻斷炎癥因子過(guò)表達(dá)引起的免疫系統(tǒng)失調(diào)。CD4+T細(xì)胞即輔助T細(xì)胞(Th)與IBD的嚴(yán)重程度密切有關(guān)，其中，Th1/Th2和Th17/Treg失衡被認(rèn)為是IBD的重要原因[48]。Ryan等[49]從海帶Laminariahyperborea和Laminariadigitata以及釀酒酵母Saccharomycescerevisiae中提取β-葡聚糖應(yīng)用于豬結(jié)腸，發(fā)現(xiàn)其在不改變調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)相關(guān)靶點(diǎn)的情況下經(jīng)JAK-STAT途徑對(duì)淋巴細(xì)胞(Th17)相關(guān)細(xì)胞因子(IL-17a、IL-17F和IL-22)以及受體IL23R和IL-6的表達(dá)均有免疫抑制作用，并進(jìn)一步影響其他因子的表達(dá)，減輕試驗(yàn)性IBD。但O’Shea等[50]在同樣的模型中指出，上述β-葡聚糖雖能改善體重減輕、腹瀉等癥狀，但未能改善DSS誘導(dǎo)的豬近端結(jié)腸相關(guān)的病理學(xué)情況。說(shuō)明海藻膳食成分是治療和預(yù)防IBD較好的來(lái)源，但不同來(lái)源、結(jié)構(gòu)的DF作用于腸道部位及信號(hào)通路不盡相同，需進(jìn)一步了解其作用靶點(diǎn)及機(jī)制。

2.2 促進(jìn)抗炎因子表達(dá)

白介素如IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β是抗炎或免疫抑制細(xì)胞因子。IL-10是免疫系統(tǒng)中多種細(xì)胞類(lèi)型表達(dá)的多效細(xì)胞因子，通過(guò)CD4+T輔助細(xì)胞直接抑制Th1/Th17免疫反應(yīng)及通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞抑制趨化因子的表達(dá)[48]。研究[51]顯示，IL-10缺乏的小鼠在正常環(huán)境中飼養(yǎng)時(shí)會(huì)在3～4月大時(shí)自發(fā)結(jié)腸炎，說(shuō)明IL-10在腸黏膜穩(wěn)態(tài)的維持方面至關(guān)重要。

Matsumoto等[52]通過(guò)脂多糖(LPS)刺激的鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞系CMT-93體外模型及DSS體內(nèi)模型研究了巖藻多糖對(duì)IBD的預(yù)防作用。來(lái)自CladosiphonokamuranusTokida和Kjellmaniellacrassifolia的巖藻多糖能抑制CMT-93細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生，下調(diào)NF-κB核易位，且伴隨MPO活性的降低。Cladosiphon中的巖藻多糖使小鼠結(jié)腸固有層中干擾素(IFN)-g和IL-6的合成減少，IL-10和TGF-β的合成增加，表明巖藻多糖通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子的合成改善小鼠結(jié)腸炎，可作為炎癥性腸病患者的膳食物質(zhì)。

3 基于腸道菌群及短鏈脂肪酸(SCFA)的調(diào)節(jié)改善IBD

腸道菌群參與IBD炎癥反應(yīng)。非產(chǎn)毒素脆弱擬桿菌可以向免疫細(xì)胞傳遞免疫調(diào)節(jié)分子多糖A，刺激CD4+T細(xì)胞分泌IL-10，發(fā)揮免疫保護(hù)作用；阿克曼菌可以與IECs相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)而影響下游的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，改善炎癥；活潑瘤胃球菌可降低腸道黏蛋白，產(chǎn)生炎癥性多糖，刺激樹(shù)突狀細(xì)胞，引起TNF-α升高，誘導(dǎo)IBD的發(fā)生[53]。IBD典型的特征為微生物組成以及微生物群與黏膜免疫應(yīng)答之間平衡的擾亂，并表現(xiàn)為厚壁菌門(mén)比例減少，變形菌門(mén)和放線菌門(mén)比例增加[54]，這種生態(tài)失調(diào)對(duì)免疫系統(tǒng)和腸道屏障功能有深遠(yuǎn)影響；其由不同的機(jī)制啟動(dòng)，涉及SCFA的改變，而SCFA對(duì)結(jié)腸穩(wěn)態(tài)維持、上皮完整性、免疫細(xì)胞功能、遷移和凋亡有重要意義[54-55]。DF作為一種益生元，是腸道微生物的重要能量來(lái)源，攝入過(guò)少會(huì)導(dǎo)致有益菌的多樣性降低和短鏈脂肪酸(SCFA)減少，引起腸道疾病[56]。同樣，Desai等[57]也指出飲食中缺乏DF會(huì)使黏蛋白降解菌的數(shù)量增加并表達(dá)黏蛋白降解酶，進(jìn)而侵蝕結(jié)腸黏液層的黏蛋白，破壞腸道黏膜，引起免疫激活和組織損傷。

近年來(lái)，利用海藻DF作為益生元靶向調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療IBD備受關(guān)注，其可降低腸道微環(huán)境的pH、抑制一些致病菌(如擬桿菌Bacteroidessp.)的生長(zhǎng)，能通過(guò)交叉喂養(yǎng)效應(yīng)誘導(dǎo)一些有益細(xì)菌的生長(zhǎng)，防止炎癥引起的腸道微環(huán)境破壞[58]。O'shea等[50]報(bào)道巖藻多糖和昆布多糖可減少豬結(jié)腸消化液中腸桿菌的豐度，介導(dǎo)IL-6基因的表達(dá)進(jìn)而緩解DSS豬型腸炎發(fā)病，通過(guò)調(diào)節(jié)微生物菌群與宿主免疫反應(yīng)減弱IBD易感性。Kim等[59]通過(guò)16S rRNA高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)干燥的海帶DF(DLJ)、熱處理海帶DF(HLJ)與添加低聚果糖的海帶DF(FHLJ)能降低肥胖相關(guān)細(xì)菌屬(Allobaculum、Turicibacter、Coprobacillus、Mollicute、Oscilibacter)的相對(duì)豐度，降低致病菌屬(Mollicute、Bacteroides、Clostridium、Escherichia、Prevotella)相對(duì)豐度，而乳酸細(xì)菌屬(Ubdoligranulum、Streptococcus、Lactobacillus、Enterococcus、Bifidobacterium)豐度增加，但只有在FHLJ組中，發(fā)現(xiàn)了丁酸產(chǎn)生菌屬(Subdoligranulum、Roseburia、Eubacterium、Butyrivibrio、Anaerotruncus)數(shù)量顯著性增加。

DF可在腸道微生物的作用下轉(zhuǎn)化為SCFA(主要是丁酸、乙酸和丙酸)，然后進(jìn)入腸腔調(diào)節(jié)保護(hù)性免疫，減少組織炎癥[61-62]。Deville等[63]在體外發(fā)酵模型及大鼠腸道中發(fā)現(xiàn)海帶多糖可影響?zhàn)ひ航M成和腸道pH值。這主要?dú)w因于SCFA(特別是丁酸)的產(chǎn)生導(dǎo)致pH值下降，從而誘導(dǎo)黏液分泌，影響細(xì)菌在黏膜的粘附和易位，防止炎癥感染。目前，SCFA對(duì)腸道免疫的調(diào)節(jié)作用主要有以下途徑(圖1)：① 誘導(dǎo)IECs分泌IL-18、抗菌肽、黏蛋白和上調(diào)TJs的表達(dá)來(lái)保護(hù)腸道屏障的完整性。G蛋白偶聯(lián)受體由先天免疫細(xì)胞表達(dá)，能調(diào)節(jié)腸道系統(tǒng)黏液蛋白、抗菌肽、趨化因子和細(xì)胞因子的分泌[64-65]。SCFA可通過(guò)GPR途徑激活NALP6蛋白，促進(jìn)腸道黏膜中杯狀細(xì)胞分泌黏液，使細(xì)菌和IECs分離，防止細(xì)菌毒素入血引起過(guò)度免疫反應(yīng)。② 誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移至炎癥部位，增強(qiáng)其吞噬功能。研究[66]發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的聚集和促炎活性，增加IL-10、TGF-β的表達(dá)和活性，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。在動(dòng)物模型中，丁酸鹽還可以通過(guò)上調(diào)防御素和抗菌肽來(lái)增強(qiáng)先天免疫[67]。③ 抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)活性，調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。丁酸鹽可通過(guò)抑制HDAC的活性直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化[68]，并通過(guò)HDAC途徑抑制腸道巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgA，增強(qiáng)腸道免疫系統(tǒng)的功能。此外，丁酸鹽能激活炎癥小體(NLRP3)-IL-18軸的下游信號(hào)，維持黏膜完整性[69]。綜上，DF影響腸道菌群的組成及其代謝產(chǎn)物，進(jìn)而參與IBD病理過(guò)程。

圖1 SCFA對(duì)腸道免疫的調(diào)節(jié)[60]

4 結(jié)論與展望

海藻膳食纖維作為一種天然活性成分對(duì)炎癥性腸病具有營(yíng)養(yǎng)保護(hù)功能，涉及的具體機(jī)制主要包括抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)、上調(diào)腸道緊密連接蛋白的表達(dá)、平衡炎癥因子水平、調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸，但各種機(jī)制之間復(fù)雜的相互作用需進(jìn)一步闡明。目前關(guān)于海藻膳食纖維對(duì)炎癥性腸病的干預(yù)試驗(yàn)多集中于多糖等可溶性膳食纖維，而海藻不溶性膳食纖維對(duì)炎癥性腸病是否也發(fā)揮有益作用，其中涉及的復(fù)雜作用機(jī)制也需繼續(xù)探索。此外，海藻膳食纖維的結(jié)構(gòu)和來(lái)源影響其生理功能和生物學(xué)特性，后續(xù)將進(jìn)一步研究不同來(lái)源、結(jié)構(gòu)的海藻膳食纖維與腸道菌群、代謝通路的聯(lián)系，有助于詮釋炎癥性腸病的功能機(jī)制和開(kāi)發(fā)安全可行的炎癥性腸病藥物替代產(chǎn)物及功能性食品。