普蘆卡必利治療慢性功能性便秘有效性和安全性的meta分析

李凱園 獨(dú)艷然 宋丹琳 周鈺艷 褚傳蓮*

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院保健消化科1(250013)濟(jì)南市胃腸疾病轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 濟(jì)南市消化疾病臨床研究中心2 濰坊醫(yī)學(xué)院3

我國(guó)大多數(shù)慢性便秘為功能性便秘(functional constipation, FC)[1]，其中成人慢性便秘的患病率為4%～6%，并隨年齡增長(zhǎng)而升高，老年FC的發(fā)病率為15%～20%。FC患者通常缺乏器質(zhì)性病因，且無(wú)腸道結(jié)構(gòu)異常或代謝障礙。FC患者常存在不同程度的結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間延長(zhǎng)，可能與腦黑質(zhì)神經(jīng)元密度改變、腸道內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元減少有關(guān)[2]。FC患者的生活質(zhì)量、社會(huì)心理狀況、生理健康狀況明顯降低，且治療的方法和手段有限[3-4]。普蘆卡必利屬于5-HT4受體激動(dòng)劑，可刺激胃腸道蠕動(dòng)，改善便秘患者癥狀[5]。本研究通過(guò)對(duì)普蘆卡必利治療FC的臨床研究進(jìn)行meta分析，旨在探討普蘆卡必利治療FC的療效和安全性，從而為臨床治療FC提供一定的依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于普蘆卡必利治療FC的研究。檢索時(shí)間從2010年1月—2021年4月。同時(shí)采用追溯和手工檢索等方法收集文獻(xiàn)。英文檢索詞：Prucalopride，constipation，中文檢索詞：普蘆卡必利、便秘。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象≥18歲，符合羅馬Ⅲ功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在治療前經(jīng)相關(guān)檢查排除消化道和其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變；②平行隨機(jī)對(duì)照研究：比較同期普蘆卡必利單藥治療、以安慰劑或中西醫(yī)單藥治療為對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；③研究方案經(jīng)各研究單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有單獨(dú)應(yīng)用普蘆卡必利進(jìn)行治療的文獻(xiàn)；②無(wú)主要結(jié)局指標(biāo)，或原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；③綜述、指南、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

3. 干預(yù)措施：普蘆卡必利組單獨(dú)給予普蘆卡必利2 mg qd口服治療；對(duì)照組給予安慰劑、益生菌和其他通便藥物治療；療程至少2周。采用上述藥物治療，停用其他通便藥物。

三、數(shù)據(jù)提取

所有數(shù)據(jù)均由兩名研究者獨(dú)立篩選、提取，并進(jìn)行交叉核對(duì),如遇分歧則與第三方協(xié)商解決。提取的結(jié)局指標(biāo)包括每周完全自發(fā)排便(complete spontaneous bowel movement, CSBM)≥3次的治療有效率、排便頻率、排便困難程度以及藥物不良事件發(fā)生率。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)回顧手冊(cè)中的RCT偏差風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)估研究的質(zhì)量，主要依據(jù)包括：①是否為隨機(jī)分配；②是否為實(shí)施者和參與者雙盲；③是否為雙盲法評(píng)估結(jié)局；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑤是否為選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥是否存在其他偏倚。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行meta分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95% CI表示，分類變量選擇風(fēng)險(xiǎn)差(RD)和95% CI進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2<50%、P0.1時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)

共檢索出338篇文獻(xiàn)(英文文獻(xiàn)243篇，中文文獻(xiàn)95篇)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)63篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要剔除228篇，進(jìn)一步閱讀全文排除15篇，并排除原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)21篇，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇[6-16](圖1)。11篇文獻(xiàn)共涉及1 078例患者，其中普蘆卡必利組530例、對(duì)照組548例。納入研究的一般特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的一般特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)依據(jù)協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較低(圖2)。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

三、Meta分析結(jié)果

1. CSBM≥3次的治療有效率分析：11篇文獻(xiàn)[6-16]均報(bào)告了治療后CSBM≥3次的治療情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示普蘆卡必利組CSBM≥3次的治療有效率明顯高于對(duì)照組(RR=1.27, 95% CI: 1.15～1.40,P<0.000 01；圖3)。

圖3 普蘆卡必利組和對(duì)照組治療后CSBM≥3次治療有效率的meta分析圖

2. 排便頻率：5篇文獻(xiàn)[6,8-9,11,14]報(bào)告了治療后排便頻率情況，但由于排便頻率計(jì)分的方案不同，將相關(guān)數(shù)據(jù)分組后進(jìn)行了亞組分析，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示普蘆卡必利組和對(duì)照組排便頻率無(wú)明顯差異(SMD=-0.13, 95% CI: -0.26～0.00,P=0.05；圖4)。

圖4 普蘆卡必利組和對(duì)照組治療后排便頻率的meta分析圖

3. 排便困難程度：5篇文獻(xiàn)[6,8-9,11,14]報(bào)告了治療后排便困難程度，結(jié)合文獻(xiàn)中排便困難程度計(jì)分的方案不同，以及納入文獻(xiàn)數(shù)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示普蘆卡必利對(duì)排便困難程度的改善情況優(yōu)于對(duì)照組(SMD=-0.42, 95% CI: -0.70～-0.14,P=0.003；圖5)。

圖5 普蘆卡必利組和對(duì)照組治療后排便困難改善程度的meta分析圖

4. 藥物不良事件：8篇文獻(xiàn)[8，10，12-17]報(bào)道了藥物不良事件的發(fā)生率，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示普蘆卡必利組藥物不良事件發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(RR=1.67, 95% CI: 1.21～2.30,P=0.002；圖6)。

圖6 普蘆卡必利組和對(duì)照組藥物不良事件發(fā)生率的meta分析圖

四、發(fā)表偏倚和敏感性分析

舍掉單個(gè)試驗(yàn)合并結(jié)果后評(píng)估普蘆卡必利組和對(duì)照組的兩組數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)無(wú)明顯改變，可認(rèn)為meta的分析結(jié)果可靠。漏斗圖顯示兩側(cè)的分布基本對(duì)稱(圖7)。

圖7 偏倚性分析的漏斗圖

討 論

FC發(fā)病率在逐年上升，尤其是老年患者，不僅影響生活質(zhì)量，還會(huì)加重老年人的直腸肛門疾病、肝性腦病等，增加心腦血管事件、胃腸道腫瘤等疾病的發(fā)病率，嚴(yán)重時(shí)可因排便用力等而并發(fā)急性心肌梗死、腦血管意外等[17]。此外，部分老年人長(zhǎng)期或?yàn)E用瀉藥，不但會(huì)導(dǎo)致耐藥或藥物依賴，還容易導(dǎo)致結(jié)腸黑變病，甚至不可逆腸神經(jīng)損害以及心臟毒性[18-20]。選擇合適的藥物治療慢性FC仍是一個(gè)比較棘手的問(wèn)題。

普蘆卡必利是一種新型二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物的衍生物，是5-HT4受體激動(dòng)劑，具有高親和力和高選擇性，可選擇性激動(dòng)腸肌間神經(jīng)元5-HT4受體、促進(jìn)乙酰膽堿釋放，促進(jìn)腸蠕動(dòng), 推動(dòng)腸腔內(nèi)容物向肛側(cè)運(yùn)動(dòng)，加速排便[21-23]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大型RCT證實(shí)普蘆卡必利可明顯改善慢性FC患者的癥狀，且具有安全性和耐受性。

目前各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中尚未見(jiàn)關(guān)于普蘆卡必利治療慢性FC的meta分析。本meta分析納入近年關(guān)于普蘆卡必利治療慢性FC的RCT，從多個(gè)評(píng)估結(jié)局的指標(biāo)進(jìn)行分析，為臨床用藥提供了有價(jià)值的參考。結(jié)果顯示，慢性FC患者接受普蘆卡必利治療后不良反應(yīng)較對(duì)照組增多，但不良反應(yīng)多為頭痛、腹脹，在停藥或治療后緩解，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。與傳統(tǒng)的乳果糖、莫沙必利和聚乙二醇以及部分中藥湯劑相比，普蘆卡必利組在CSBM≥3次的治療有效率、排便困難程度等評(píng)估指標(biāo)中有明顯優(yōu)勢(shì)。中藥湯劑，如番瀉葉、六味消安等對(duì)FC已有明顯治療效果，但容易出現(xiàn)結(jié)腸黑變病等[24-25]。

本meta分析有一定的局限性，主要包括：①由于納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，導(dǎo)致分析結(jié)果存在一定的誤差；②文獻(xiàn)中排便頻率、排便困難程度和療效評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異，可能會(huì)導(dǎo)致研究間存在一定的異質(zhì)性；③對(duì)于便秘治療效果標(biāo)準(zhǔn)中的糞便性狀評(píng)分，由于部分文獻(xiàn)中并未按照 Bristol 法進(jìn)行評(píng)分，且容易受到主觀因素影響，故可對(duì)研究結(jié)論的真實(shí)性造成影響。有待今后對(duì)糞便性狀相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析。

綜上所述，普蘆卡必利治療慢性FC有較好的臨床療效，在CSBM≥3次的治療有效率、排便困難緩解程度等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。該藥為我國(guó)治療慢性FC提供了新的選擇，但由于上市時(shí)間短，在我國(guó)應(yīng)用較少，未來(lái)應(yīng)積極開展普蘆卡必利治療FC的RCT，進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和耐受性。