血鈣水平聯(lián)合膽堿酯酶、MELD-Na評分對肝硬化失代償患者預(yù)后評估的臨床價(jià)值*

劉 媛 陳大軍 徐 微

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院(衢州市人民醫(yī)院)消化內(nèi)科(324000)

肝硬化失代償為消化內(nèi)科常見的終末期肝病，易并發(fā)多種并發(fā)癥且多伴有多系統(tǒng)受累，導(dǎo)致患者住院頻繁，預(yù)后差，臨床治療棘手，故臨床上及時(shí)準(zhǔn)確進(jìn)行病情評估并采取合理的治療方案非常重要[1]。目前國內(nèi)外已有多種肝硬化失代償相關(guān)的評分模型，如Child-Pugh評分[2]、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評分及其衍生評估系統(tǒng)等[3-5]，但均存在一些缺陷。膽堿酯酶即為酰基膽堿水解酶，半衰期短，檢測方法簡單且較少受到肝外因素的干擾，可反映肝臟病變的嚴(yán)重程度和預(yù)后[6]。血鈣水平異常所致的臨床表現(xiàn)相對隱匿[7]，常被臨床工作者所忽視，隨著病情加重可出現(xiàn)廣泛臨床癥狀，甚至危及患者生命。近年來，有研究提示低鈣血癥與肝硬化患者的凝血功能[8-10]、Child-Pugh分級[11]存在一定的相關(guān)性。筆者在臨床工作中觀察到，絕大部分肝硬化終末期患者血鈣水平顯著降低，考慮與肝硬化失代償患者預(yù)后可能存在密切關(guān)系。本研究通過分析血鈣水平聯(lián)合膽堿酯酶、MELD評分、MELD-Na評分等對肝硬化失代償患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，旨在指導(dǎo)肝硬化失代償?shù)呐R床治療。

對象與方法

一、研究對象

選取2017年1月—2020年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院收治的肝硬化失代償住院患者169例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、彩超、CT等影像學(xué)檢查結(jié)果，參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[12]明確診斷為肝硬化(包括乙型肝炎肝硬化、血吸蟲性肝硬化、酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化等)，出現(xiàn)胃底食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹腔積液者考慮為肝硬化失代償期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、急性肝衰竭、膽汁淤積性肝硬化、慢性腎臟病以及其他引起低鈣血癥的相關(guān)疾病，如甲狀腺功能減退、筋膜壞死或重度急性胰腺炎以及隨訪期間因其他原因死亡者。本研究方案由溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，入選者均知情同意。

二、研究方法

入院后給予符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者接受護(hù)肝、對癥等相關(guān)治療，所有患者入院后、治療前血鈣水平、肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原時(shí)間、膽堿酯酶、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)等相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)均由護(hù)理人員抽血后送至本院檢驗(yàn)科完成檢測。儀器采用HITACHI公司的LABOSPECT008AS全自動(dòng)生化檢測儀或STAGO公司的STA-R Evolution凝血分析儀。所有患者常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查。

MELD評分[13]和MELD-Na評分[14]根據(jù)TBIL、肌酐、INR和血鈉濃度計(jì)算，MELD評分=3.8×ln(TBIL)+9.6×ln肌酐+11.2×ln(INR)+6.4×病因(酒精性為0，其他為1)，MELD-Na評分=MELD+1.59×(135—Na)。其中血鈉水平135 mmol/L或<120 mmol/L時(shí)，分別按135 mmol/L、120 mmol/L計(jì)算，如在兩者之間，按實(shí)際濃度計(jì)算。

以患者入院當(dāng)日作為起點(diǎn)，對肝硬化失代償患者隨訪6個(gè)月，根據(jù)存活結(jié)局分為存活組、死亡組，運(yùn)用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC曲線)評估血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評分和MELD-Na評分單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用評估肝硬化失代償患者短期預(yù)后的價(jià)值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共納入肝硬化失代償患者169例，其中男109例，女60例；年齡34～87歲，平均65.49歲；病因?yàn)檠x性肝硬化患者106例(62.7%)，慢性乙型病毒性肝炎后肝硬化37例(21.9%)，酒精性硬化17例(10.1%)，混合性肝硬化9例(5.3%，包含丙型肝炎+血吸蟲性肝硬化患者1例、乙型肝炎+血吸蟲性肝硬化患者3例、乙型肝炎+酒精性肝硬化患者5例)。不同病因肝硬化患者血鈣水平相比無明顯差異(P0.05)。138例(81.7%)患者血鈣水平低于正常范圍；140例(82.8%)膽堿酯酶低于正常范圍。隨訪6個(gè)月后，125例(74.0%)患者存活，44例(26.0%)死亡。存活組TBIL、肌酐、INR、凝血酶原時(shí)間、MELD評分、MELD-Na評分顯著低于死亡組(P<0.05)，白蛋白、血鈉水平、血鈣水平、膽堿酯酶顯著高于死亡組(P<0.05；表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

二、血鈣水平預(yù)測肝硬化失代償患者預(yù)后的ROC曲線

ROC曲線結(jié)果顯示，當(dāng)血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評分和MELD-Na評分的cut-off值分別為1.985 mmol/L、2 451 U/L、11.5、10.5時(shí)，預(yù)測肝硬化失代償患者預(yù)后的敏感性分別為90.9%、70.5%、77.3%、97.7%，特異性分別為64.0%、76.8%、65.6%、51.2%，Youden指數(shù)最大分別為0.549、0.473、0.429、0.489，AUC分別為0.824(95% CI: 0.713～0.878)、0.783(95% CI: 0.713～0.843)、0.781(95% CI: 0.711～0.841)和0.839(95% CI: 0.774～0.891；圖1、表2)。

圖1 血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評分和MELD-Na評分預(yù)測肝硬化失代償患者預(yù)后的ROC曲線

三、多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測肝硬化失代償患者6個(gè)月死亡的價(jià)值

依據(jù)Logistic回歸分析法獲得的回歸方程，設(shè)血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評分、MELD-Na評分分別

為X1、X2、X3、X4，血鈣水平+膽堿酯酶、血鈣水平+MELD評分、血鈣水平+MELD-Na評分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD評分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評分獲得的回歸方程分別為：

P=1/[1+e-(16.423-7.973X1-0.001X2)]、

P=1/[1+e-(12.259-8.137X1+0.191X3)]、

P=1/[1+e-(11.301-8.192X1+0.249X4)]、

P=1/[1+e-(10.257-6.126X1-0.001X2+0.213X3)]、

P=1/[1+e-(11.301-7.409X1-0.0005X2+0.227X4)]，均予保存預(yù)測值。進(jìn)一步作ROC曲線分析，結(jié)果顯示血鈣水平+膽堿酯酶、血鈣水平+MELD評分、血鈣水平+MELD-Na評分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD評分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評分預(yù)測肝硬化失代償患者6個(gè)月死亡的敏感性分別為84.1%、90.9%、81.8%、86.4%、88.6%，特異性分別為71.2%、68.0%、80.8%、73.6%、76.0%，AUC分別為0.849、0.857、0.891、0.881、0.897(表2、圖2)。由此可見，血鈣水平、膽堿酯酶聯(lián)合MELD評分或MELD-Na評分的預(yù)測效能優(yōu)于單純MELD評分或MELD-Na評分，以血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評分三者聯(lián)合的效能最高。

表2 多項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測肝硬化失代償患者預(yù)后的診斷價(jià)值

圖2 多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測肝硬化失代償患者預(yù)后的ROC曲線

討 論

肝硬化的病因繁多，歐美國家以酒精性為主，亞洲國家則以肝炎病毒感染占多數(shù)，我國還存在許多血吸蟲既往感染患者。肝臟在一種或多種不同病因的長期反復(fù)作用下，出現(xiàn)彌漫性纖維化、再生結(jié)節(jié)形成，最終發(fā)生不可逆的肝硬化。肝硬化初期一般無癥狀，失代償期主要發(fā)生肝功能不全和門靜脈高壓相關(guān)表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、脾大伴脾功能亢進(jìn)、腹腔積液、肝性腦病、各種感染、肝腎綜合征等[1]。肝硬化終末期病死率高，臨床治療非常棘手。近年隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，如內(nèi)鏡下硬化、套扎等治療、門靜脈高壓介入和外科治療、人工肝、肝移植等，許多肝硬化患者因此得到及時(shí)正確的治療，因而客觀準(zhǔn)確全面地評估肝硬化患者病情對治療方案的選擇具有非常重要的指導(dǎo)作用。

目前已有多種終末期肝硬化相關(guān)的評分模型。Child-Pugh分級通過TBIL、肝性腦病、腹腔積液、凝血酶原時(shí)間、白蛋白等指標(biāo)進(jìn)行分級，是最經(jīng)典的評價(jià)終末期肝病病情的模型，但該評分系統(tǒng)并不能非常客觀評價(jià)患者腹水和肝性腦病情況、全面反映患者的整體病情[15]。MELD評分能較好預(yù)測不同病因的終末期肝病患者的中短期預(yù)后，臨床上逐漸應(yīng)用于非移植條件下的終末期肝病患者，具有簡單、客觀、容易計(jì)算、重復(fù)性佳等優(yōu)點(diǎn)[13]。MELD評分越高，肝病越重，死亡概率越大，較Child-Pugh分級更具有臨床指導(dǎo)意義，但其缺乏年齡、腹腔積液等相關(guān)指標(biāo)，可影響預(yù)測的精準(zhǔn)性。MELD-Na模型考慮了電解質(zhì)紊亂的問題，較MELD評分能更為精確預(yù)測患者預(yù)后，在肝病診治中廣為應(yīng)用，但其未納入腹水、出血的并發(fā)癥[16]。膽堿酯酶可反映肝合成功能，其水平隨著肝臟合成功能降低而不斷下降，且不受入院后用藥、輸血、白蛋白等因素的影響，與肝臟損傷程度相關(guān)[6]。

鈣參與機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng)，如調(diào)解神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮等，鈣離子還參與激素分泌過程、凝血過程、維持酸堿平衡等。體內(nèi)血鈣主要分布于血漿中，包括擴(kuò)散鈣和非擴(kuò)散鈣，其中擴(kuò)散鈣包括游離鈣和非游離鈣，前者約占血漿總鈣的50%，具有生理功能，后者約占血漿總鈣的10%，與重碳酸根、枸櫞酸結(jié)合；非擴(kuò)散鈣是與血漿白蛋白結(jié)合的鈣，約占總鈣的40%，不易穿過血管壁，一般沒有生理活性。當(dāng)血漿中白蛋白降低時(shí)，總鈣量、非擴(kuò)散鈣下降，但存在生理活性的游離鈣不變，因此患者可能并沒有明顯的低鈣血癥臨床表現(xiàn)。低鈣血癥臨床表現(xiàn)非常隱匿，因此常被忽視[7]。多項(xiàng)研究表明，血鈣水平與多種重癥疾病如重癥肺炎[17]、膿毒血癥[18]、慢性心力衰竭[19-20]、腫瘤[21]等密切相關(guān)。對肝硬化失代償期病情和預(yù)后評估的現(xiàn)有評分標(biāo)準(zhǔn)均存在一定的局限性。近年來，有研究提示低鈣血癥與肝硬化患者的凝血功能、Child-Pugh分級存在一定的相關(guān)性[8-11]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，絕大部分肝硬化終末期患者血清鈣水平顯著降低，考慮存在一定的相關(guān)性。因此，本研究對肝硬化失代償患者的血鈣水平、MELD評分、MELD-Na評分和膽堿酯酶進(jìn)行探討，旨在為其臨床診治提供一定的依據(jù)。

本研究納入的169例肝硬化失代償患者中，138例(81.7%)患者存在低鈣血癥；6個(gè)月內(nèi)44例(26.0%)死亡。存活組與死亡組的性別、年齡無明顯差異，但死亡組TBIL、INR、凝血酶原時(shí)間、肌酐、MELD評分、MELD-Na評分均明顯高于存活組，而白蛋白、血鈉水平、血鈣水平明顯低于存活組。ROC曲線結(jié)果顯示，血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評分和MELD-Na評分預(yù)測患者6個(gè)月預(yù)后的AUC分別為0.824(95% CI: 0.713～0.878)、0.783(95% CI: 0.713～0.843)、0.781(95% CI: 0.711～0.841)和0.839(95% CI: 0.774～0.891)，聯(lián)合各指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評分的預(yù)測效能最高，AUC達(dá)0.897。

但本研究存在一定的局限性。第一，作為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)相對較少，考慮不同病因肝硬化患者的自然病程并不完全相同，同時(shí)將不同病因肝硬化患者納入總體研究可能存在一定偏倚；第二，血鈣水平作為一種血清電解質(zhì)，可能受血液濃縮、飲食等影響，雖然納入病例時(shí)排除合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病以及其他引起低鈣血癥的相關(guān)疾病，但可能仍存在其他不可避免的影響因素；第三，本研究僅檢測并研究患者入院后、治療前的血鈣水平，動(dòng)態(tài)監(jiān)測變化是否能更好地預(yù)測患者預(yù)后尚需進(jìn)一步研究。

總之，血鈣的檢測簡單、容易獲得，聯(lián)合目前已有的MELD評分或MELD-Na評分和膽堿酯酶，可提高對肝硬化失代償患者病情預(yù)后評估的準(zhǔn)確性，具有一定的臨床價(jià)值。