恩格列凈聯(lián)合大劑量胰島素治療超重或肥胖的老年2型糖尿病患者的臨床觀察

李素梅，林國新，陳金星

（福建省莆田市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建 莆田 351100）

肥胖趨勢和人口的老齡化的進展伴隨社會的發(fā)展進步越發(fā)顯著。糖尿病是影響人類健康的主要疾病之一，國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到2030年，糖尿病患病人數(shù)將達5.5億，且2型糖尿病在其成年人病患中占比90%～95%，主要表現(xiàn)為高血糖、胰島素抵抗、胰島素分泌不足。糖尿病及其急、慢性并發(fā)癥給家庭和社會造成了嚴重的經(jīng)濟負擔。中國2型糖尿病和肥胖人群逐年增加，且人口老齡化問題日益嚴重，肥胖或超重的老年2型糖尿病患者存在明顯的胰島素抵抗，日胰島素用量較大。腎臟具有維護葡萄糖在體內(nèi)的平衡作用。成人腎功能正常者日平均經(jīng)雙側(cè)腎小球濾過葡萄糖約180 g，血液中正常范圍的葡萄糖被腎小管全部重吸收，因此，正常人尿液中幾乎不包含葡萄糖。當血中葡萄糖濃度升高超過腎小管的重吸收能力，就出現(xiàn)了尿糖。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）分布于腎小管近曲小管段，負責重吸收約90%的葡萄糖，以主動轉(zhuǎn)運的方式介導葡萄糖從腎小管管腔濾液轉(zhuǎn)運至近曲小管上皮細胞，因此，SGLT2是較理想的抑制靶點藥物。恩格列凈是具有代表性的SGLT2抑制劑之一。基于此，本研究選取2018年8月至2019年8月于本院內(nèi)分泌科就診的60例老年2型糖尿病患者作為研究對象，旨在探究大劑量胰島素治療超重或肥胖的老年2型糖尿病患者加用恩格列凈的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月至2019年8月于本院內(nèi)分泌科就診的60例老年2型糖尿病患者作為研究對象，隨機分為A組與B組，每組30例。A組男17例，女13例；年齡62～75歲，平均（66±9）歲；病程1～14年。B組男15例，女15例；年齡60～73歲，平均（65±7）歲；病程1～15年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。患者知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：BMI＞25 kg/m2；每天胰島素用量＞50 U。入組時胰島素劑量＞50 U/d，空腹血糖＞8 mmol/L。排除標準：1型糖尿病；2型糖尿病伴嚴重急、慢性并發(fā)癥；合并手術(shù)、外傷、感染應(yīng)激狀態(tài)；合并心、肺、肝、腎嚴重疾病史；妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法 兩組均予以飲食及運動等生活方式指導治療。在此基礎(chǔ)上，A組給予胰島素+恩格列凈（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準字J20171073，規(guī)格：10 mg）口服治療，每天1次，每次10 mg。B組單純給予胰島素治療。患者每天監(jiān)測4次血糖：三餐后2 h血糖及空腹血糖。兩組均根據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組臨床指標，包括每天胰島素總用量、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、尿白蛋白與尿肌酐比值（ACR）、體重指數(shù)（BMI）、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）；②比較兩組低血糖發(fā)生率。出現(xiàn)心悸、冷汗、饑餓感、手抖、乏力等低血糖癥狀且隨機血糖＜3.9 mmol/L，則為低血糖事件。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標比較 治療前，兩組每天胰島素總用量、HbA1c、FBG、2 h PG、ACR、BMI、DBP、SBP、TC、TG、HDL、LDL比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后12周，A組每天胰島素總用量、BMI、HbA1c、FBG、2 h PG、TG、SBP、DBP、ACR均低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后臨床資料比較（±s）

表1 兩組治療前后臨床資料比較（±s）

注：BMI，體重指數(shù)；HbA 1c，糖化血紅蛋白；FBG，空腹血糖；2 h PG，餐后2 h血糖；ACR，尿白蛋白與尿肌酐比值；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；TG，甘油三酯；TC，總膽固醇；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓。與A組比較，a P＜0.05

項目每天胰島素總量（U/d）BMI（kg/m2）HbA 1C（%）FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）ACR（mg/g）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）SBP（mmHg）DBP（mmHg）A組（n=30）治療12周31.24±4.53 24.12±3.83 7.02±1.43 6.72±1.69 8.48±4.54 2.45±0.62 2.76±0.45 1.12±0.33 1.45±0.23 4.59±0.45 128.64±8.45 79.69±5.40治療前56.49±6.66 27.84±5.81 8.75±1.63 9.01±2.77 13.61±5.93 3.06±0.76 2.77±0.65 1.09±0.12 1.73±0.54 4.52±0.65 134.91±9.64 83.65±5.62 P值0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.07 0.15 0.00 0.34 0.00 0.00 B組（n=30）治療前55.45±5.42 27.95±6.07 8.69±1.59 8.92±2.48 13.59±5.78 3.17±0.78 2.79±0.69 1.10±0.19 1.83±0.77 4.56±0.67 135.56±9.65 83.27±5.88 P值0.06 0.33 0.00 0.00 0.00 0.18 0.13 0.21 0.43 0.34 0.23 0.56治療12周59.56±6.78a 28.12±5.97a 7.82±1.51a 7.66±2.17a 11.23±4.79a 3.09±0.77a 2.73±0.58 1.16±0.20 1.67±0.45a 4.63±0.57 133.83±9.38a 84.01±5.87a

2.2 兩組低血糖發(fā)生率比較 治療期間，A組發(fā)生低血糖2例（6.67%），B組發(fā)生低血糖4例（13.3%），對癥處理后均迅速恢復，無嚴重低血糖事件。兩組低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.741，P=0.674）。

3 討論

超重或肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要原因之一，約80%的2型糖尿病患者超重或肥胖，減輕體質(zhì)量可改善胰島功能并可更好的控制血糖[1]。高血壓一方面是2型糖尿病的獨立危險因素[2]，另一方面糖尿病患者合并高血壓的發(fā)生率達40%～80%[3]，在老年糖尿病患者中，較為常見。恩格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）的降糖藥物，主要抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，以達到血糖下降的效果。恩格列凈REG OUTCOME試驗表明，恩格列凈研究對象組因心血管事件而導致死亡率的相對風險下降38%[4]。無論是否患有心血管疾病，該類藥物均可降低約30%的心力衰竭住院風險[5]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組每天胰島素總用量、HbA1c、FBG、2 h PG、ACR、BMI、DBP、SBP、TC、TG、HDL、LDL比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后12周，A組每天胰島素總用量、BMI、HbA1c、FBG、2 h PG、TG、SBP、DBP、ACR均低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。超重或肥胖的老年2型糖尿病患者應(yīng)用大劑量胰島素控制血糖欠佳時，加用恩格列凈后，胰島素用量明顯減少，血糖控制良好，同時，體質(zhì)量、TG、血壓均較前下降，減弱體質(zhì)量過高、高脂毒性、血壓過高的循環(huán)因素后，血糖進一步下降。與Roden等[6-7]研究結(jié)果一致。恩格列凈的降壓機制可能與滲透性利尿和體質(zhì)量減輕相關(guān)，即患者個體血糖、血壓、血脂的改變均與體質(zhì)量下降關(guān)系密切[8]。SGLT2抑制劑降低體質(zhì)量的原因主要是通過抑制葡萄糖在腎小管位置的重吸收，增加尿糖的排泄及體內(nèi)熱能消耗，從而降低體質(zhì)量。另有研究[9]指出，SGLT2抑制劑另一減重機制是增加脂肪酸的氧化并促進脂質(zhì)的分解，提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感度，增加能耗，以此減輕體質(zhì)量。本研究還發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病患者的尿微量蛋白/肌酐比值在應(yīng)用恩格列凈12周后下降。一項隨訪7 020例T2DM長達37個月的臨床研究顯示，恩格列凈可有效延緩糖尿病腎損害，恩格列凈可顯著降低腎臟病發(fā)病率或惡化風險[10]。Jaikumkao等[11]研究顯示，SGLT2抑制劑因可提高氯的傳遞率和腎小球致密斑鈉進而激活腎臟的球管反饋，達到減輕糖尿病患者尿蛋白排泄的效果。

SGLT2抑制劑可引起內(nèi)源性胰島素的釋放減弱。脂肪的分解速度和血漿中酮體的生成集聚需體內(nèi)有一定濃度的胰島素，當體內(nèi)胰島素濃度過低時，上述過程均受到抑制。且SGLT2抑制劑也可降低酮體的排泄，因此，應(yīng)用過程中可能誘發(fā)酮癥酸中毒。老年糖尿病患者的腎小球清除率隨著年齡增加而下降也會導致血酮體的堆積。Kum等[12]研究也表明，使用SGLT2抑制劑治療的2型糖尿病患者，酮癥酸中毒發(fā)生的比例有所增加。但本研究在12周治療期間未發(fā)生酮癥酸中毒，考慮這部分研究對象均為大劑量胰島素應(yīng)用者，盡管加用恩格列凈后胰島素用量明顯減少，但仍提供一定劑量外源性的胰島素以抑制脂肪分解和酮體生成，因此，可避免酮癥酸中毒的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，12周治療期間，A組發(fā)生低血糖2例（6.67%），B組發(fā)生低血糖4例（13.3%），對癥處理后均迅速恢復，無嚴重低血糖事件。兩組低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。考慮SGLT2抑制劑恩格列凈一方面減少胰島素的內(nèi)源性釋放，同時，增加體內(nèi)胰高血糖素的濃度，另一方面，聯(lián)合恩格列凈使用，外源性胰島素劑量銳減，因此，可降低低血糖的發(fā)生率[13]。

綜上所述，在肥胖或超重的老年2型糖尿病患者中，控制血糖應(yīng)用胰島素劑量大時，可加用恩格列凈，可使血糖、血壓、血脂和心腎多方面獲益，以減少胰島素劑量和低血糖風險。