生酮飲食對2型糖尿病患者長期療效的隨機對照研究薈萃分析

李黎博，鐘曉衛，李華琦，傅徐泉，劉宜東，嚴同，楊梅，黃曉飛

（1.成都市第三人民醫院血液科，四川 成都 610031；2.成都市第三人民醫院內分泌及代謝病科，四川 成都 610031）

隨著經濟的快速發展及生活方式的改變，近20年來，全球糖尿病患病人數不斷增加。據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，截至2015年，全球已有4.15億糖尿病患者，其中約3/4患者生活在發展中國家；而到2040年，這一數字將增加至6.42億[1]。據糖尿病流行病調查顯示，目前我國成人糖尿病的患病率為10.9%，由于我國的人口基數較大，如此龐大的糖尿病患者群體必將會給我國社會和經濟發展帶來沉重的負擔[2]。

飲食是2型糖尿病治療的重要組成部分。所有糖尿病患者均應采取合理的飲食治療，成功的飲食治療利于控制血糖，有助于維持理想體質量及減輕胰島素抵抗。在輕癥糖尿病患者中，通常僅需良好的飲食治療就能達到控制血糖的目的?，F有研究[3]表明，糖尿病患者的每天膳食不存在絕對理想化的三大營養物質（碳水化合物、蛋白質及脂肪）組成比例。基于我國居民的飲食習慣，目前國內指南仍推薦將碳水化合物作為2型糖尿病每天膳食能量攝入的主要組成部分[4]。

近年來，多種不同的膳食模式，如地中海飲食、終止高血壓飲食（DASH）、素食及低碳水化合物飲食均被證實在糖尿病飲食治療中有一定作用。作為一種高脂肪低碳水化合物的飲食，生酮飲食（ketogenic diet，KD）將人體每天80%～90%的能量需求通過脂肪提供，碳水化合物的攝入量通常限制在50 g以下[5]。自20世紀以來，生酮飲食長期被用于治療兒童難治性癲癇[6]，而近年來國外有研究發現，生酮飲食用于肥胖及2型糖尿病患者中可起減輕體質量、減少食欲、降低血糖的良好效果[7]。盡管生酮飲食能取得上述獲益，但在2型糖尿病長期治療中采用這種飲食是否也能改善臨床指標目前尚無定論。

本研究通過檢索現有已正式發表的關于生酮飲食在2型糖尿病長期（≥12個月）飲食治療的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），采用薈萃分析的方法進一步分析生酮飲食對2型糖尿病長期血糖、體質量、血壓、血脂管理的影響，旨在為2型糖尿病飲食治療方案提供新的思路及參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Medline、Embase、Ovid、Cochrane數據庫中公開發表的文獻及相關文獻的參考文獻，不限定文章發表的語言，檢索時間從建庫開始至2019年10月。檢索詞為“ketogenic diet”“low carbohydrates diet”“type 2 diabetes”。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①隨機對照研究；②至少有一個干預組使用生酮飲食治療（指碳水化合物含量＜50 g/d或能量占比＜10%）；③受試者為成年2型糖尿病患者；④研究干預時間≥12個月；⑤研究終點包括體質量、糖化血紅蛋白、血壓、血脂。

1.2.2 排除標準 ①非隨機對照研究；②除飲食干預外，不同飲食治療采取不同的降糖措施（生活方式、口服降糖藥或胰島素）；③研究對象為未成年人或非2型糖尿病的其他糖尿病類型。

1.3 文獻提取與質量評價 兩位作者分別閱讀檢索得到的所有相關的文章題目，根據上述納入及排除標準排除明顯不相關的文獻。納入文獻由兩位作者根據Cochrane系統評價員手冊5.1[8]的風險偏倚評估工具進行納入文獻的質量評價并交叉核對，若兩位作者存在分歧，再引入第三位作者評判納入文獻質量。納入文獻質量的評價標準包括是否采取正確隨機分配方法、是否分配隱藏、是否采用盲法、結果數據是否完整、是否存在選擇性報告研究結果及是否存在其他偏倚。最后納入的文獻由兩位作者分別提取如下資料：作者、發表時間、樣本量、受試者糖尿病病程、飲食治療時間、對照組飲食種類、基線體質量、糖化血紅蛋白、血壓、血脂，隨訪終點時體質量、糖化血紅蛋白、血壓、血脂變化水平。

1.4 統計學方法 采用Review Manager 5.3（The Cochrane Collaboration）軟件進行薈萃分析，數據錄入后先進行異質性檢驗，若P＞0.1，I2＜50%，說明研究間存在異質性的可能性小，采用固定效應模型進行薈萃分析；反之則說明研究間存在異質性，先進行異質性分析和處理，如找不到合理原因解釋這一異質性時，則使用隨機效應分析進行薈萃分析，最后，使用Z檢驗評估合并統計量是否有統計學意義，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻情況及質量評價 檢索各數據庫后初步得到文獻2 108篇，通過閱讀題目和摘要后排除明顯不相關文獻2 092篇，剩余16篇文獻閱讀全文，根據納入及排除標準，最終納入5項RCT進行薈萃分析[9-13]，共531例受試者，其中生酮飲食組267例，非生酮飲食組264例。受試者年齡53～60歲，糖尿病病程6～9年，體質量93.6～118.3 kg，糖化血紅蛋白7.3%～9.0%。所有研究均描述使用合理的方法隨機分配受試者；有3項研究未報道采取分配隱藏；所有研究均未報道對受試者及研究者設盲，有2項研究描述了對實驗結果評估者設盲，但并不影響實驗結果；所有研究均報道受試者失訪及退出情況及數據處理方法；所有研究中受試者均合并使用口服降糖藥物或胰島素，但不同飲食治療藥物種類及服藥例數比較差異無統計學意義；有4項研究報道了低密度脂蛋白（LDL-c）水平，5項研究報道了甘油三酯水平。納入研究的基本情況及質量評價詳見表1～2。

表1 納入研究的基本情況（±s）Table1 Characteristicsof included studies(±s)

表1 納入研究的基本情況（±s）Table1 Characteristicsof included studies(±s)

注：K，生酮飲食組；C，非生酮飲食組；HbA 1c，糖化血紅蛋白；a，均數（95%CI）

研究Davis2009[9]糖尿病病程（年）退出（n）研究時間12個月8 6 Goldstein 2011[10]12個月7.7±4.9 8.2±5.8 Iqbal 2010[11]24個月Tay 2015[12]52周Tay 2018[13]樣本量（n）K：55 C：50 K：26 C：26 K：70 C：74 K：58 C：57 K：58 C：57年齡（歲）54±6 53±7 57±9 55±8 60.0±8.9 60.0±9.5 58±7 58±7 58（56～60）a 58（56～60）a基線體質量（kg）93.6±18.0 101.0±19.0 91.7±10.2 92.2±13.7 118.3±21.3 115.5±16.7 101.7±14.4 101.6±15.8 101.7（97.8～105.7）a 101.6（97.6～105.6）a基線HbA 1c（%）7.5±1.5 7.4±1.4 9.0±1.7 8.8±1.2 7.9±1.7 7.6±1.3 7.3±1.1 7.4±1.1 7.3（7.0～7.6）a 7.4（7.1～7.7）a飲食配方碳水化合物20～25 g/d 25%脂肪碳水化合物25～40 g/d 40%～50%碳水化合物碳水化合物30 g/d脂肪≤30%碳水化合物＜50 g/d 53%碳水化合物碳水化合物＜50 g/d 53%碳水化合物12 10 34 42 17 21 25 29 2年7.0±5.0 9.0±7.0 6（4～7）a 8（6～10）a

2.2 薈萃分析結果

2.2.1 體質量 納入的5項研究均報道了生酮飲食組和非生酮飲食組治療前后的體質量變化情況。研究結果表明，兩種飲食治療組體質量均有不同程度下降，生酮飲食組中最低下降1.5 kg[11]，最高下降9.8 kg[12]；非生酮飲食組中最低下降0.2 kg[11]，最高下降10.1 kg[12]。薈萃分析結果顯示，研究結束時，非生酮飲食與生酮飲食對體質量的影響比較差異無統計學意義，見圖1。

圖1 生酮飲食對體質量的影響Figure1 Effect of ketogenic diet on body mass

表2 納入研究的質量評價Table2 Quality evaluation of included studies

2.2.2 糖化血紅蛋白 納入的研究均報道了兩種飲食治療前后糖化血紅蛋白的變化情況。研究結果表明，在研究結束時，有4項研究的生酮飲食治療能降低糖化血紅蛋白，最大降幅1%[12]；而有3項研究的非生酮飲食治療也能降低糖化血紅蛋白，最大降幅為1%[12]。薈萃分析結果顯示，在降低糖化血紅蛋白方面，兩種飲食治療效果比較差異無統計學意義，見圖2。

圖2 生酮飲食對糖化血紅蛋白的影響Figure2 Effect of ketogenic diet on HbA 1c

2.2.3 血壓 在對血壓的影響方面，納入的研究除1項外[9]，其他均可降低收縮壓及舒張壓。生酮飲食組中收縮壓最高降低14 mmHg[10]，最低升高2 mmHg[9]；舒張壓最高降低8.3 mmHg[10]，最低降低1.2 mmHg[13]。非生酮飲食組中收縮壓最高降低5.8 mmHg[12]，最低降低1.8 mmHg[9]；舒張壓最高降低6.4 mmHg[12]，最低降低2 mmHg[13]。薈萃分析結果顯示，在降低血壓方面，兩種飲食治療效果比較差異無統計學意義，見圖3。

圖3 生酮飲食對血壓的影響Figure3 Effect of ketogenic diet on blood pressure

2.2.4 血脂 納入的5項研究均報道了甘油三酯的變化情況，兩種飲食均能降低甘油三酯水平，生酮飲食組中降幅最大0.45 mmol/L[10]，最小0.10 mmol/L[13]；非生酮飲食組中降幅最大0.15 mmol/L[11]，最小0.01 mmol/L[9，12]。薈萃分析顯示，在研究結束時，生酮飲食組的平均甘油三酯降低水平比非生酮飲食組低0.24 mmol/L（95%CI：-0.38～-0.10，P＜0.05）。納入的5項研究中，有4項報道了LDL-c的變化情況，其中，生酮飲食組241例，非生酮飲食組238例。兩種飲食均可降低LDL-c水平，薈萃分析結果顯示，兩種飲食治療對LDL-c的降低作用比較差異無統計學意義，見圖4。

圖4 生酮飲食對血脂的影響Figure4 Effect of ketogenic diet on blood lipids

3 討論

531例受試者的5項研究薈萃分析顯示：通過在2型糖尿病患者中使用生酮飲食長期治療后，與采用非生酮飲食治療比較，能降低甘油三酯0.24 mmol/L，而在體質量、血糖、血壓及LDL-c的控制方面無明顯差異。

Bueno等[14]開展的一項由13項RCT構成的薈萃分析結果顯示，與低脂飲食比較，長期生酮飲食治療能降低體質量0.91（95%CI：-1.65～-0.17）kg。推測產生這一結果可能與生酮飲食對能量攝入消耗的調節作用有關，生酮飲食的高脂肪含量可減少饑餓感，從而減少食欲及攝食；在減少攝食的同時并不會相應減少基礎代謝率；此外，另一項研究發現，生酮飲食還可提高機體胰島素敏感性，減少胰島素分泌[15]。由于上述多種機制的綜合作用，提示生酮飲食治療相較其他飲食治療能取得長期體質量減輕的效果。然而本研究與Bueno等[14]研究結果不一致，可能與以下原因有關：Bueno等[14]的研究納入了非糖尿病人群的RCT，并未針對2型糖尿病的研究進行分層分析；而另一項針對2型糖尿病患者的薈萃分析則未發現這種低碳水化合物飲食在降低體質量上有更明顯的效果[16]，與本研究結果一致。提示生酮飲食在2型糖尿病患者體質量管理中的作用還需進一步研究證實。對于血糖的影響方面，既往的研究均未取得一致結論，一項系統回顧發現，低碳水化合物飲食未取得更明顯的糖化血紅蛋白改善效果[17]；而Huntriss等[16]的薈萃分析則提示這一飲食具有更好的血糖控制效果。本研究也發現生酮飲食在改善糖化血紅蛋白方面，效果并未優于非生酮飲食。但對于低碳水化合物飲食的定義，上述研究各不相同，因此，得出了不同的結果。Huntriss等[16]推測，適當限制飲食中碳水化合物成分可能更利于降低糖化血紅蛋白。然而，既往的薈萃分析僅報道了糖化血紅蛋白的變化情況。本研究納入5項RCT，有4項報道了受試者所使用降糖藥物的變化情況。這4項研究中，在研究結束時，生酮飲食組降糖藥物的用量均較研究開始時減少，其中Tay等[12-13]研究中生酮飲食組藥物減少量多于非生酮飲食組。分析原因為，由于納入的各項研究受試者基線糖化血紅蛋白大多在7%左右，在相對較低的糖化血紅蛋白水平上，取得降糖藥物的減量效果也可被認為是起到了降低血糖的作用。

作為一種高脂飲食，通常觀點認為，生酮飲食會引起高脂血癥及心血管事件風險升高。但有研究表明，這一飲食可降低血脂及心血管事件風險[18]。Sharman等[19]發現，生酮飲食可明顯降低甘油三酯及升高HDL-c水平，同時，將小分子的LDL-c轉化成較大分子，被認為可降低心血管疾病的風險。飲食中增加的脂肪和減少的碳水化合物攝入可直接通過抑制HMG-CoA還原酶的活性，進而抑制內源性膽固醇的合成，是生酮飲食改善血脂水平的生理機制[20]。

盡管有研究報道短期生酮飲食治療2型糖尿病在血糖、體質量等指標改善方面有明顯效果[15，21]，但在長期治療中，受試者對于這一特殊飲食的依從性成為影響研究結果的重要因素。本研究納入的5項研究中，僅有一項損耗率＜20%[9]。由于生酮飲食與常規的飲食結構存在明顯差異，因此，在更換飲食時，常伴有數日甚至數周的頭暈、乏力、便秘等不良反應[7]，這些不良反應及需長期生活方式的重大改變是受試者退出研究的主要原因。

生酮飲食作為治療兒童難治性癲癇的手段之一已有數十年歷史，其安全性已得到充分檢驗；而在長期減重的有效性反面，已得到研究證實[14]。然而，這一結論并不能代表生酮飲食治療在臨床實踐中的價值。首先，目前針對生酮飲食的研究多局限于肥胖人群，在正常體型的2型糖尿病患者中的應用價值仍需進一步研究；其次，目前對于生酮飲食長期治療的研究仍較少，受試者失訪率高也影響研究結果的準確性，需更大規模的臨床試驗進一步證實；最后，由于存在發生低血糖的風險，出于安全考慮，對于接受生酮飲食治療的2型糖尿病患者，目前仍推薦在醫師或營養師監控下實施，這也限制生酮飲食治療的推廣應用。

綜上所述，在2型糖尿病的長期飲食治療方案中，尚不能證實生酮飲食體質量、血糖、血壓的控制效果優于非生酮飲食，生酮飲食的臨床應用價值還需更進一步的研究闡明。