使用芳香化酶抑制劑的乳腺癌患者維生素D水平變化的相關(guān)因素分析

黃文娟 范芳芳 胡蘭 趙生俊

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具體病因尚不明確，存在遺傳風(fēng)險。好發(fā)于40～60歲女性之間，絕經(jīng)期前后發(fā)病率高，多受激素水平影響[1]。NCCN臨床實踐指南-乳腺癌中推薦對于激素受體(hormone receptor，HR)陽性的患者，內(nèi)分泌治療是金標(biāo)準(zhǔn)，主要采用的藥物是芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitor，AI)及雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，通過減少雌激素的生成和轉(zhuǎn)化，消除對乳腺組織的損傷[2]。對于絕經(jīng)后或術(shù)后患者推薦使用AI 5年以上，并結(jié)合受益情況可延長至10年，延長內(nèi)分泌治療的同時風(fēng)險并存，如子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞、骨質(zhì)疏松癥等，雌激素缺乏是乳腺癌患者骨質(zhì)疏松癥的主要原因[3]。

維生素D與鈣磷代謝和骨骼健康相關(guān)，能夠增加鈣吸收，促進(jìn)骨骼礦化，維生素D不足的話會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[4]。最新研究[5]表明它還是重要的免疫調(diào)節(jié)劑，參與固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)，而血清25(OH)D3是衡量維生素D水平的指標(biāo)[6]。本研究擬對可能影響接受AI的乳腺癌患者體內(nèi)25(OH)D3水平的因素進(jìn)行相關(guān)性分析，提供相關(guān)預(yù)防、診斷、治療的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年9月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院就診的絕經(jīng)或手術(shù)后乳腺癌患者，收集臨床資料，包括患者的年齡、乳腺癌病史、內(nèi)分泌治療藥物及治療時間、血清25(OH)D3水平、是否有抗骨質(zhì)疏松癥藥物干預(yù)、干預(yù)的具體藥物和時間等，對照組為未使用AI的乳腺癌患者。使用AI的乳腺癌患者，年齡范圍39～75歲，平均54.27歲，未使用AI的乳腺癌患者，年齡范圍42～60歲，平均50.24歲，兩組人群年齡匹配。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例首頁確診為乳腺癌的患者；②免疫組化檢測為HR受體陽性且患者狀態(tài)為絕經(jīng)后或手術(shù)后；③服用AI的患者；④進(jìn)行過血清25(OH)D3水平測定。排除標(biāo)準(zhǔn)：本身患有肝腎疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、長期服用激素及其它免疫系統(tǒng)疾病的患者。

1.2 方法

根據(jù)《維生素D缺乏的評估、治療和預(yù)防：內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南》[7]，以血清25(OH)D3水平測定值作為衡量維生素D的標(biāo)準(zhǔn)，血清25(OH)D3水平測定值① > 30 μg/L(>75 nmol/L)為維生素D充足；②20～30 μg/L(50～75 nmol/L)為維生素D不足；③ < 20 μg/L(50 nmol/L)為維生素D缺乏。

采用回顧性分析，最終篩選出符合條件的使用AI和未使用AI組乳腺癌患者人數(shù)分別為121人、23人。采用電化學(xué)發(fā)光法[羅氏 25(OH)D3檢測試劑盒]進(jìn)行檢測，收集住院期間患者測定的25(OH)D3水平，根據(jù)25(OH)D3水平的測定值將受試者分為維生素D充足組(A組)、不足組(B組)和缺乏組(C組)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 使用AI和未使用AI組乳腺癌患者25(OH)D3水平的比較

根據(jù)1.2項下，將患者的25(OH)D3水平按測定值分為維生素D充足(A組)、不足(B組)和缺乏(C組)，使用AI和未使用AI組的乳腺癌患者維生素D水平在B組、C組比較差別有顯著性差異(P<0.05，見表1)。對比兩組25(OH)D3的缺乏率，使用AI的乳腺癌組維生素D不足和缺乏的例數(shù)明顯高于未使用AI乳腺癌組的，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 使用AI和未使用AI組的乳腺癌患者25(OH)D3水平的比較

表2 使用AI和未使用AI組的乳腺癌患者25(OH)D3缺乏率比較(%)

2.2 分析影響使用AI乳腺癌組患者25(OH)D3水平的因素

2.2.1使用AI乳腺癌組患者的基本資料：分析121例使用AI的乳腺癌患者，按年齡、絕經(jīng)時間、AI藥物的使用時間、是否使用抗骨質(zhì)疏松藥物、抗骨質(zhì)疏松藥物的種類和時間匯總資料，結(jié)果見表3。

表3 AI乳腺癌患者的基本資料

2.2.2單因素分析：對可能影響使用AI乳腺癌患者維生素D水平的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見表4。年齡、絕經(jīng)時間、AI藥物的使用時間和是否使用抗骨質(zhì)疏松藥物在不同組之間有顯著性差異(P<0.05)，而抗骨質(zhì)疏松藥物的種類和使用時間對維生素D水平的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 影響使用AI乳腺癌患者維生素D水平因素的單因素分析

2.2.3多因素分析：將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素(年齡、絕經(jīng)時間、AI藥物的使用時間、是否使用抗骨質(zhì)疏松藥物)帶入logistic回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)年齡、絕經(jīng)時間、AI藥物的使用時間是維生素D缺乏的危險因素，而使用抗骨質(zhì)疏松藥物是它的保護(hù)因素。隨著絕經(jīng)時間、AI類藥物使用時間的延長，維生素D缺乏的概率增加3.75和4.99倍，結(jié)果見表5。

表5 影響使用AI乳腺癌患者維生素D水平的多因素分析

3 討論

對于激素受體陽性的乳腺癌患者在術(shù)后通過服用AI類藥物來抑制體內(nèi)的雌激素水平，而雌激素可與間質(zhì)干細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)骨成形蛋白的DNA通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。雌激素缺乏會影響骨細(xì)胞分化，從而造成骨量流失，臨床上需關(guān)注患者由于服用AI類藥物時間的延長而產(chǎn)生不良反應(yīng)，及時治療。維生素D屬于類固醇類化合物，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝，維持血液正常水平，保持骨骼的生長發(fā)育。生物流行病學(xué)研究[8-11]表明，維生素D無論是對原發(fā)性骨質(zhì)疏松還是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松都是重要的保護(hù)因素，能夠反映罹患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。近年來的研究[12-13]還表明維生素D能夠參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，血清25(OH)D3是公認(rèn)的反映機(jī)體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、分化等生物學(xué)效應(yīng)。周志偉等[14-15]通過研究得出維生素D是預(yù)防乳腺癌發(fā)生的保護(hù)因素，所以關(guān)注維生素D水平還會獲得除鈣代謝以外的獲益。

由于來院患者病情個體化差異大，測量骨密度不能做到全覆蓋，但維生素D水平25(OH)D3的指標(biāo)測定簡單易行，代表性強(qiáng)。本研究以血清25(OH)D3代表維生素D水平，通過logistic回歸模型對可能影響服用AI的乳腺癌患者維生素D水平的因素進(jìn)行相關(guān)分析，側(cè)面反映患者罹患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，提前重視危險因素和保護(hù)因素，為預(yù)防骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

通過對比使用AI和未使用AI乳腺癌患者體內(nèi)25(OH)D3水平，結(jié)果顯示未使用AI乳腺癌患者組的維生素D水平在維生素D不足組(B組)、缺乏組(C組)低于使用AI的乳腺癌患者，分析原因可能是未使用AI的患者多為三陰性(triple negative breast cancer，TNBC)乳腺癌，疾病本身惡化程度高、侵襲性強(qiáng)、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，對于激素治療不敏感，只能采用放化療方案，廣譜化療藥影響鈣磷代謝，從而影響維生素D水平[16]。另有研究[17]表明維生素D受體在三陰性乳腺癌中的表達(dá)低于其他類型乳腺癌。

采用Fisher檢驗比較使用AI和未使用AI乳腺癌患者維生素D的缺乏率，結(jié)果顯示使用AI乳腺癌組維生素D的缺乏率(90.91%)高于未使用AI的乳腺癌組維生素D的缺乏率(69.57%，P<0.05)，說明使用AI藥物的乳腺癌組從整體上可能通過抑制體內(nèi)雌激素增加了患者維生素D缺乏的概率。

通過單因素分析和多元logistic回歸模型的建立，結(jié)果表明年齡、絕經(jīng)時間、AI類藥物的使用時間是維生素D缺乏的危險因素，抗骨質(zhì)疏松藥物的使用是它的保護(hù)因素，而使用抗骨質(zhì)疏松藥物的不同種類和時間對維生素D水平影響無統(tǒng)計意義(單因素方差分析，P>0.05)。研究表明對于激素受體陽性的乳腺癌患者，AI類藥物可以競爭性地與細(xì)胞色素P450酶亞單位的血紅素結(jié)合，從而抑制芳香化酶，導(dǎo)致雌激素在所有組織中的合成減少，從而保護(hù)乳腺組織[18]。維生素D可通過調(diào)控具有維生素D受體反應(yīng)元件的CYP19基因表達(dá)來調(diào)節(jié)雌激素分泌，在長期服用AI類藥物的患者中雌激素缺乏會導(dǎo)致CYP19基因表達(dá)低下，從而導(dǎo)致維生素D的缺乏[19]，這與此次的研究結(jié)果也是相吻合的。

另外，有研究提示25(OH)D3能通過抑制腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展、下調(diào)c-myc、c-fos等前癌基因及增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力等多方面機(jī)制產(chǎn)生抑癌作用[20]，乳腺癌患者體內(nèi)的血清維生素D、血鈣水平的異常表達(dá)與腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在顯著聯(lián)系[21]。以上說明維生素D除了和骨質(zhì)疏松方面關(guān)系密切外，對于乳腺癌疾病本身也具有重要的調(diào)節(jié)功能。

綜上所述，對于使用AI類藥物治療的乳腺癌患者應(yīng)該盡早關(guān)注其年齡、絕經(jīng)時間、服用AI時間、是否服用抗骨質(zhì)疏松藥物等因素對維生素D水平產(chǎn)生的影響，提前進(jìn)行監(jiān)測和干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量。