密骨顆粒聯(lián)合阿侖膦酸鈉維D3片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的多中心臨床研究

童正一 王國棟 許金海 葉潔 閔鴻祥 夏燁 沈琪幸 梅一南 方婭貝 王生寶 范春蘭 王軼 董毅 王擁軍,2 莫文,2* 施杞,2

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院, 上海 200032

2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所, 上海 200032

3. 上海市青浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院, 上海 201700

4. 上海市靜安區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心, 上海 200040

5. 上海市浦東新區(qū)上鋼社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心, 上海 201315

6. 上海市浦東新區(qū)南碼頭社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心, 上海 201204

7. 上海市浦東新區(qū)洋涇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心, 上海 200135

8. 上海市寶山區(qū)大場社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心, 上海 201900

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以全身骨量減少、骨顯微結(jié)構(gòu)破壞為特征，伴有骨脆性增加，易發(fā)生病理性骨折的慢性全身骨代謝疾病[1]。2018年中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，50歲以上的中國女性骨質(zhì)疏松患病率為32.1%，65歲以上的中國女性骨質(zhì)疏松患病率為51.6%。隨著我國人口老齡化程度的日益加重，對于骨質(zhì)疏松癥的防治工作顯得尤為重要。密骨顆粒是上海中醫(yī)藥大學(xué)終身教授施杞治療骨質(zhì)疏松癥的臨床驗方，前期研究證實具有防治骨質(zhì)疏松癥的作用。為評價密骨顆粒聯(lián)合阿侖膦酸鈉維D3片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性，本研究團(tuán)隊于2015年12月至2018年1月對184例老年性骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行了臨床研究, 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會制訂的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，通過雙能X線吸收檢測法測量受試者腰椎L2～4及髖部，骨密度T值≤-2.5或-2.5

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為患有骨質(zhì)疏松癥；年齡≥60歲、≤70歲；過去3個月內(nèi)沒有接受過任何抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療；可以遵循醫(yī)囑并按時服用藥物；自愿簽署知情同意書，并愿意接受隨訪。②排除標(biāo)準(zhǔn)：患有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，患有嚴(yán)重心腦血管、惡性腫瘤、造血系統(tǒng)等內(nèi)科疾??；近3個月內(nèi)采用抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療；合并新鮮骨折、結(jié)核、腫瘤的患者；肝腎功能存在異常、對研究藥物過敏者、老年性癡呆癥患者。

1.1.3研究對象：研究對象來源于上海市6家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)。2016年4月-7月，通過上海金域醫(yī)學(xué)檢驗有限公司提供的車載骨密度儀在基層醫(yī)療進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥的篩查，篩查人群625例；其中符合本納入標(biāo)準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松癥患者184例。該方案通過了上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會審查(2015LCSY41)，中國臨床試驗注冊號：ChiCTR-IOR-16009391。

1.2 方法

1.2.1分組方法：本研究采用實用性隨機(jī)對照臨床研究方法，采用隨機(jī)數(shù)字表法[3]，將彭浦新村、南碼、上鋼3家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心入選的109例患者作為試驗組；將洋涇、大場2家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和上海市青浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院入選的75例患者作為對照組。

1.2.2治療方法：試驗組：給予密骨顆粒(黃芪15 g，淫羊藿12 g，丹參9 g，牛膝9 g，旱蓮草12 g，青風(fēng)藤9 g，補(bǔ)骨脂12 g，制成免煎顆粒)，每日兩次，每次一包，溫水沖服，服用周期為12個月。同時給予阿侖膦酸鈉維D3片(福美加，默沙東公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號 H20130840，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字J20140022)，每片含阿侖膦酸鈉70 mg、維生素D3 2 800 IU，每周一次，每次一片，服用周期為12個月。對照組：僅給予阿侖膦酸鈉維D3片，每周一次，每次一片，服用周期為12個月。

1.2.3觀察指標(biāo)及方法：檢測指標(biāo)：受試者腰部和髖部骨密度(BMD)；骨代謝指標(biāo)：25-羥基維生素D(25OHD)、甲狀旁腺素(PTH)、骨鈣素(BGP)、總I型膠原氨基端延長肽(PINP)、β-膠原特殊序列(β-CTX)、堿性磷酸酶(ALP)；以上指標(biāo)在治療前、治療后6、12個月各檢查一次。VAS、SF-36評分：治療前、治療后3、6、9、12個月各隨訪一次。安全性指標(biāo)：肝功能、腎功能、血常規(guī)，在治療前、治療后6、12個月時各檢查一次。以上檢查由上海金域醫(yī)學(xué)檢驗公司完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

兩組共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松癥患者184例，其中試驗組109例，對照組75例；在第3個月隨訪時，試驗組脫落6例，對照組脫落4例，第6、9、12個月隨訪時兩組患者均無病例脫落。最后完成研究的病例為對照組103例，對照組為71例。

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、腰部和髖部BMD、腰背部疼痛VAS評分、SF-36生活質(zhì)量評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 受試者基線資料特征

2.2 兩組治療前后骨密度比較

試驗組腰椎BMD在治療6、12個月后，與治療前比較，分別提升了1.37%和3.70%，治療12個月后較治療6個月提升了2.30%；對照組腰椎BMD在治療6、12個月后，與治療前比較，均為提升4.18%，治療12個月后較治療6個月后骨密度無明顯提升；兩組治療前后組內(nèi)比較以及治療6、12個月后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

試驗組髖部BMD在治療6、12個月后，與治療前比較，分別提升了5.16%和0.89%，治療12個月后較治療6個月后下降了5.76%，治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組髖部BMD治療6個月后較治療前提升1.68%，與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療12個月后髖部BMD較治療前降低17.02%，治療后12個月較治療后6個月下降了18.4%，與治療前和治療后6個月比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗組髖部BMD在治療后6、12個月時均優(yōu)于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腰椎、髖部骨密度比較

2.3 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較

25(OH)D方面，試驗組在治療后6、12個月與治療前比較分別下降3.18%和11.83%，治療后12個月較治療后6個月下降8.93%；對照組在治療后6、12個月與治療前比較分別上升5.73%和下降9.29%；治療后12個月較治療后6個月下降14.21%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，同時可見兩組25(OH)D均呈現(xiàn)下降趨勢，且治療后12個月與治療后6個月下降的比例幅度要高于治療后6個月與治療前下降的比例。

PTH方面，試驗組在在治療后6、12個月與治療前比較分別上升45.45%和44.29%，治療后12個月較治療后6個月無明顯變化；對照組在治療后6、12個月，與治療前比較分別上升83.21%和72.03%，治療后12個月較治療后6個月下降6.11%；對照組在治療后6、12個月與治療前比較，上升的比例明顯高于試驗組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

骨吸收標(biāo)志物β-CTX方面，試驗組在治療6、12個月后，與治療前比較分別下降38.71%和32.25%，治療后12個月較治療后6個月上升了26.32%；對照組在治療6、12個月后，與治療前比較分別下降44.0%和20.0%，治療12個月后較治療6個月后上升了42.86%；對照組在治療6個月時下降程度高于試驗組，在治療12個月時下降程度低于試驗組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

骨形成標(biāo)志物PINP方面，試驗組在治療后6、12個月，與治療前比較分別下降45.52%和36.70%，治療后12個月較治療后6個月上升了16.18%；對照組在治療后6、12個月，與治療前比較分別下降63.87%和58.95%，治療后12個月較治療后6個月上升了13.61%；試驗組在治療后6、12個月的下降比例均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

BGP方面，試驗組在治療后6、12個月，與治療前比較分別下降14.27%和22.82%，治療后12個月較治療后6個月下降了9.96%；對照組在治療后6、12個月，與治療前比較分別下降21.47%和27.24%，治療后12個月較治療后6個月下降了7.36%；試驗組在治療后6、12個月的下降比例均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

ALP方面，試驗組在治療后6、12個月，與治療前比較分別下降22.68%和20.43%，治療后12個月較治療后6個月上升了2.90%；對照組在治療后6、12個月，與治療前比較分別下降20.43%和25.97%，治療后12個月較治療后6個月下降了3.22%；試驗組在治療后12個月的下降比例均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較

2.4 兩組治療前后VAS評分比較

兩組患者腰背部疼痛VAS評分在治療后3個月與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后6、9、12個月與治療前比較，腰背部疼痛VAS評分均呈下降趨勢(P<0.05)，但兩組患者不同隨訪時間點組間VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后VAS評分比較[Median(Q1～Q3)]

2.5 兩組治療前后SF-36評分比較

SF-36生活質(zhì)量軀體功能PCS評分方面，試驗組患者在治療后6、9、12個月與治療前比較，呈上升趨勢(P<0.05)，對照組患者治療后3、6個月與治療前比較，無明顯改善(P>0.05)，治療后6、12個月與治療前比較，評分有所增高(P<0.05)。試驗組在治療后6、9、12個月的PCS改變量高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后SF-36評分生理功能PCS評分比較[Median(Q1～Q3)]

兩組患者SF-36心理功能MCS評分在治療后3、6個月與治療前比較，均無明顯改善(P>0.05)；治療后9、12個月與治療前比較均明顯提高(P<0.05)。試驗組在治療9、12個月后高于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療前后SF-36評分心理功能MCS評分比較[Median(Q1～Q3)]

2.6 安全性評價

試驗組和對照組分別有10例和6例患者服用阿侖膦酸鈉維D3片后出現(xiàn)胃部不適，反酸燒心感不適。其中試驗組有3例、對照組有2例因不能堅持服藥，于3個月后退出臨床試驗。試驗組有5例、對照組有7例在6個月時ALT水平增高，但均未高于1.5倍，都排除與本次服藥相關(guān)，兩組患者均未見腎功能、血常規(guī)異常。試驗組和對照組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥歸屬于中醫(yī)“骨痿”“骨痹”的范疇?，F(xiàn)代研究[4]表明，骨量隨年齡變化的規(guī)律與中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論相符合。密骨顆粒是名中醫(yī)施杞教授協(xié)定方[5-6]，研究[7-8]顯示該方能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞的活性，起到防治骨質(zhì)疏松癥的作用[9]。阿侖膦酸鈉是常見的抗骨質(zhì)疏松癥藥[10]，但不同人群使用該藥的敏感性不一致，長期服藥還可導(dǎo)致胃腸道不適、非典型性骨折等副作用。中草藥治療骨質(zhì)疏松癥具有悠久的歷史，其作用機(jī)制有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)、改變細(xì)胞生物學(xué)狀態(tài)、調(diào)節(jié)分子水平信號通路等[11]，具有毒副作用小、適合長期服用等優(yōu)勢，有報道[12]顯示聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥還能產(chǎn)生增效降毒的作用。

3.1 對骨密度的影響

本研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥對髖部BMD的保持要優(yōu)于單獨使用西藥，而腰椎BMD的變化差異不明顯。方芳等[13]報道骨質(zhì)疏松癥患者服用仙靈骨葆聯(lián)合阿侖膦酸鈉6個月，對腰椎BMD和骨代謝的改善要優(yōu)于單獨服用阿侖膦酸鈉。徐宏等[14]報道骨質(zhì)疏松癥患者服用強(qiáng)骨膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉6個月，對腰椎和髖部BMD及疼痛癥狀的改善均要優(yōu)于單純服用阿侖膦酸鈉。兩組腰椎BMD的變化差異不明顯，可能與骨質(zhì)增生、腹主動脈鈣化會掩蓋骨量的丟失有關(guān)，髖部BMD能更好的評價老年人骨量的變化。本團(tuán)隊前期動物實驗[8-9]顯示密骨顆?？梢悦黠@提高骨量，與本研究的結(jié)果存在差異，這可能與藥物干預(yù)時機(jī)不同有關(guān)。納入本研究的女性受試者平均絕經(jīng)時間為14.3年，處于骨代謝低轉(zhuǎn)換期，而前期動物實驗中的去卵巢骨質(zhì)疏松癥動物模型處于骨代謝高轉(zhuǎn)換期。這也提示了在絕經(jīng)后早期開展中藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉維D3片的干預(yù)，可能會取得更好的效果。

3.2 對骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響

兩組患者骨吸收標(biāo)志物β-CTX呈現(xiàn)下降趨勢，其中前6個月下明顯降，6個月～12個月之間有所回升，而對照組回升更加明顯，試驗組下降幅度更大。兩組患者骨形成標(biāo)志物PINP也呈現(xiàn)下降趨勢，對照組下降幅度更大。試驗組BGP、ALP的下降比例均要小于對照組。由此可見，針對6個月后藥效減弱的情況，聯(lián)合用藥具有一定的疊加效應(yīng)，抑制骨吸收的作用得到加強(qiáng)，同時拮抗阿侖膦酸鈉維D3片對骨形成的抑制作用，促進(jìn)骨形成。這能夠解釋兩組患者髖部骨密度在6個月時上升，而在12個月時試驗組髖部骨密度得到保持，對照組髖部骨密度明顯下降的現(xiàn)象。兩組患者的25(OH)D水平均呈現(xiàn)下降趨勢，從而繼發(fā)PTH增高，但對照組上升比例明顯高于試驗組，說明聯(lián)合用藥可能抑制了PTH分泌，抑制骨吸收，也能解釋了試驗組12個月時髖部骨密度優(yōu)于對照組的原因。

3.3 對臨床癥狀的影響

兩組患者在服藥疼痛評分方面均下降，而治療組在軀體功能和心理健康方面要優(yōu)于對照組。疼痛是骨質(zhì)疏松癥的主要的臨床癥狀之一，由于骨量難以通過短期的治療得到扭轉(zhuǎn)[15]，改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量是短期內(nèi)抗骨質(zhì)疏松治療的重要目的。一項針對99種不同中藥治療骨質(zhì)疏松癥的系統(tǒng)評價[16]顯示，中藥可明顯改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量；安一方等[17]開展的仙靈骨葆膠囊結(jié)合常規(guī)措施治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的系統(tǒng)評價研究，顯示對疼痛的改善明顯優(yōu)于單純常規(guī)措施，中西藥聯(lián)合使用具有增效作用；周德建等[18]開展的一項中藥聯(lián)合西藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的Meta分析中，顯示中西藥聯(lián)合使用后骨密度的改善優(yōu)于西藥組。密骨顆粒方具有益氣化瘀補(bǔ)腎、通絡(luò)止痛、強(qiáng)筋壯骨的功效，對于改善骨質(zhì)疏松癥引起的疼痛癥狀和提高生活質(zhì)量具有積極的作用。

綜上所述，密骨顆粒聯(lián)合阿侖膦酸鈉維D3片治療骨質(zhì)疏松癥，可在一定程度上提升腰部骨密度，更好的保持髖部骨密度，降低骨量流失，具有增效作用，中西聯(lián)合用藥還能夠更好的降低疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量。本研究中兩組患者的腰椎和髖部骨密度均無顯著提升，分析可能與納入人群的年齡和服藥周期相關(guān)，聯(lián)合用藥可能對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效更佳；本研究還發(fā)現(xiàn)治療半年后存在藥效減退現(xiàn)象，因此聯(lián)合用藥的療程、劑量和序貫治療方案還有待進(jìn)一步的深入研究。