阿帕替尼聯合多西他賽及順鉑二線治療晚期食管癌的療效

李亞星，劉興祥，劉翠霞，華 璐*

(1.泰州市人民醫院腫瘤科，江蘇泰州 225300；2.泰州市人民醫院消化內科，江蘇泰州 225300)

食管癌(esophageal cancer)是世界上第八大最常見的惡性腫瘤，具有較高的死亡率，是癌癥相關死亡的第六大原因[1]。當癥狀出現并明確診斷時，多數食管癌患者已處于晚期。因此，盡管診斷工具、手術技術和圍手術期護理有所進步，但患者預后仍較差，5年生存率<25%，相當一部分患者會發生遠處轉移[2-3]。臨床上將食管癌分為食管腺癌(AC)和食管鱗狀細胞癌(SCC)兩種組織學亞型[4]。血管生成是腫瘤生長的關鍵過程[5]。分子病理學研究表明，約44.43%的SCC患者血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達呈陽性，且VEGF高表達的患者死亡風險高于VEGF低表達的患者[6]。阿帕替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)，通過特異性作用于VEGF受體2(VEGFR-2)發揮抗腫瘤作用[7]。Ⅱ期臨床試驗表明，阿帕替尼可以延長兩種及以上化療方案治療失敗的轉移性胃癌患者的總生存率(OS)[8]。但很少有報道評價阿帕替尼聯合多西他賽及順鉑(DP方案)在晚期食管癌患者二線治療中的療效和安全性。本研究主要對比阿帕替尼單用與阿帕替尼聯合DP方案在食管癌中的效果及安全性，為食管癌的治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取泰州市人民醫院2015年1月-2020年12月收治的60例一線化療失敗的食管癌患者，按隨機數字表法分為阿帕替尼組(A組)和阿帕替尼聯合DP方案組(B組)，每組30例。A組男性19例，女性11例；年齡50～77歲，平均年齡(55.24±3.15)歲；體重40～85 kg，平均體重(60.22±14.77) kg；AC患者1例，SCC患者29例。B組男15例，女15例；年齡44～75歲，平均年齡(56.72±3.53)歲；體重45～82 kg，平均體重(62.13±15.24) kg；AC患者1例，SCC患者29例。兩組患者性別、年齡、腫瘤類型差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得本院倫理委員會批準通過。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)病理診斷確診為食管癌，CT檢查有局部復發者；(2)應用紫杉醇聯合順鉑一線治療失敗者；(3)預計生存期>3個月者；(4)臨床資料完整者；(5)簽署該項研究的知情同意書者；(6)年齡≥18歲者；(7)Karnofsky生活指數≥60分者；(8)體溫正常者。排除標準：(1)合并高血壓等心腦血管疾病者；(2)認知障礙、精神異常者；(3)孕婦及哺乳期婦女；(4)肝、腎功能障礙者；(5)同時患有消化系統疾病者；(6)有其他并發癥者。

1.3 藥品 (1)甲磺酸阿帕替尼片[商品名 艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格0.25 g/片(以阿帕替尼計)]；多西他賽注射液(商品名 艾素，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20030561，規格2.0 ml∶80 mg，含6.0 ml溶劑)；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，規格10 mg/瓶)。

1.4 治療方法 (1)A組患者給予阿帕替尼500 mg/次，qd，于餐后0.5 h以溫水送服。每日服藥的時間應盡可能相同，療程中阿帕替尼不能漏服。(2)B組患者采用阿帕替尼聯合DP方案化療：化療前服用地塞米松等抗過敏藥物及止吐藥進行預處理。第1天通過靜脈滴注的方式給予75 mg/m2多西他賽和30 mg/m2順鉑，第2～5天持續給予相同劑量的順鉑。第6～21天患者口服阿帕替尼500 mg/d?；熯^程中輔以止吐藥和抑酸藥緩解藥品不良反應(adverse drug reactions,ADRs)，期間關注患者血常規及肝、腎功能的變化。每21 d為一個治療周期，兩組患者均持續治療4個周期后觀察療效。

1.5 觀察指標 (1)二線治療前及治療后3個月，檢測兩組患者腫瘤標志物癌胚抗原(carcinoembryonlic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、糖類抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4,CA72-4)；(2)治療后3個月CT復查，并依據實體瘤的療效評價標準1.1(RECIST 1.1)對化療的效果進行分類：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，分別計算有效率(RR)、疾病控制率(DCR)。其中，RR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD;(3)采用流式細胞技術檢測兩組患者二線治療前后CD3+、CD4+、CD8+含量；(4)記錄化療過程中兩組患者ADRs發生情況；(5)依據歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)生命質量測定量表(quality of life questionnaire,EORTC QLQ-C30)對兩組患者的生活質量進行評價，得分越高表明生活質量越差。

1.6 統計學處理 用SPSS 25.0軟件分析，兩組患者腫瘤標志物、免疫細胞含量、生活質量評分比較采用t檢驗，兩組患者近期療效、ADRs發生率采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 腫瘤標志物 治療前兩組患者血清中的CEA、CA199、CA72-4水平均無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組患者3種腫瘤標志物水平均顯著降低(P<0.05)，與A組比較，B組患者CEA、CA199、CA72-4水平均顯著降低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者腫瘤標志物水平比較Table 1 Comparison of the levels of tumor markers in the patients between the two groups

2.2 化療效果 B組患者RR、DCR均顯著高于A組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者化療效果比較Table 2 Comparison of chemotherapy efficacy in the patients between the two groups (n=30)

2.3 免疫細胞含量 兩組患者治療前T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差異均不顯著(P>0.05)；治療后兩組患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，CD8+均顯著降低(P<0.05)，且與A組比較，B組患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，CD8+顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+含量比較Table 3 Comparison of the percentages of CD3+,CD4+ and CD8+ T cells in the patients between the two groups

2.4 ADRs發生情況 B組患者骨髓抑制、胃腸道反應發生率顯著高于A組(P<0.05)，兩組手足綜合征、蛋白尿、高血壓發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者藥品不良反應發生情況比較Table 4 Comparison of the rates of adverse drug reactions in the patients between the two groups [n=30，例(%)]

2.5 生活質量評分 治療前，A組和B組患者EORTC QLQ-C30評分分別為(75.36±15.21)分和(76.23±15.66)分，兩組無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組評分分別為(66.62±7.24)分和(60.78±8.23)分，兩組評分均顯著降低(P<0.05)，且B組評分顯著低于A組(P<0.05)。

3 討 論

食管癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，具有較強的侵襲和轉移能力，與食管癌患者治療效果及預后不良相關[9]。一線治療后輔助二線化療是降低癌癥局部復發率和提高生存率的重要措施。Abraham等[10]證實，紫杉烷類紫杉醇和多西他賽作為晚期或轉移性SCC的二線療法，能夠從一定程度上提高患者的OS。阿帕替尼是一種新的抗血管生成劑，其聯合DP方案用于骨肉瘤術后肺轉移的化療，療效好，安全性高[11]。當前二線治療方案大多集中在胃癌、骨肉瘤等疾病，尚未有行之有效的標準的二線治療方案，用以提高術后及一線化療失敗的食管癌患者的生存質量。

本研究結果顯示，阿帕替尼聯合DP方案用于食管癌復發的二線治療，降低了患者血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA72-4含量，表明阿帕替尼聯合DP方案二線化療較阿帕替尼單用有效，食管癌進展受到一定的抑制。但在治療過程中應定期多次檢測腫瘤標志物，多次檢測結果均顯示減少或回歸正常，說服力更強。阿帕替尼聯合DP方案治療后，較阿帕替尼單用RR、DCR均升高，表明阿帕替尼聯合DP方案二線化療近期效果較好，與文獻報道的阿帕替尼聯合DP方案二線治療骨肉瘤術后肺轉移的近期療效相似[11]。研究顯示，在食管癌的發生發展過程中，機體的免疫功能發揮著重要的作用[12]。CD3+T淋巴細胞通過分泌干擾素γ(IFN-γ)等細胞因子，活化自然殺傷細胞、單核細胞等多種固有免疫細胞發揮抗腫瘤活性[13]。CD4+、CD8+T淋巴細胞相互作用，共同調節免疫系統，維持免疫平衡，CD4+/CD8+失衡，常提示機體免疫功能失調，抗腫瘤能力降低[14]。本研究發現，阿帕替尼聯合DP方案二線化療后，食管癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均升高，CD8+降低，提示該化療方案通過升高CD3+T淋巴細胞含量，降低CD8+T淋巴細胞含量，增強食管癌患者機體免疫功能。有研究發現，阿帕替尼應用于胃癌等疾病的臨床治療，會引起手足綜合征、骨髓抑制及蛋白尿等ADRs[15]。本研究結果顯示，阿帕替尼聯合DP方案組患者骨髓抑制、胃腸道反應發生率高于阿帕替尼組，兩組手足綜合征、蛋白尿、高血壓發生率無顯著差異，毒副反應經對癥處理后得到一定程度的緩解，不影響治療方案的執行。此外，本研究發現，阿帕替尼聯合DP方案可改善食管癌患者的生活質量，表明該方案能夠在一定程度上改善食管癌患者的預后，但對預后的具體影響有待進一步探究，且判斷晚期食管癌二線化療方案優劣沒有統一的標準，現有的標準不夠具體、全面，使得該方案在食管癌的應用中面臨種種挑戰，有待進一步的研究。