他克莫司聯合小劑量糖皮質激素及小劑量西羅莫司的三聯方案治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的效果

張婭琴，吳 凡，黃 婷，付婷婷

(1.海南省婦女兒童醫學中心新生兒科，海口 570000;2.海南省婦女兒童醫學中心腎病科，海口 570000;3.海南省婦女兒童醫學中心重癥醫學科，海口 570000)

激素耐藥型腎病綜合征治療棘手且并發癥多發，臨床治療困難，目前尚無統一治療方法，相關指南推薦對激素耐藥型腎病綜合征使用多藥聯合治療[1-2]。目前，臨床多使用他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療激素耐藥型腎病綜合征，多項研究證實，該方案可改善患兒緩解率，藥品不良反應(adverse drug reactions,ADRs)小，但部分患兒仍存在復發情況[3-4]。西羅莫司是一種新型免疫抑制劑，可抗組織增殖及纖維化，由于其無腎毒性被廣泛用于器官移植患者中，以代替有腎毒性的鈣調磷酸酶抑制劑[5]。西羅莫司在激素耐藥型腎病綜合征患兒中的應用效果已被少數研究報道[6]，但其聯合他克莫司、小劑量糖皮質激素的三聯用藥方案的效果和安全性仍存在疑問。為此，本研究觀察他克莫司聯合小劑量糖皮質激素及小劑量西羅莫司的三聯方案治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取海南省婦女兒童醫學中心2018年1月至2019年1月收治的激素耐藥型腎病綜合征患兒。患兒納入標準：年齡3～14歲；符合激素耐藥型腎病綜合征診斷[1]；監護人知曉研究內容并簽署知情同意書；均具有明確腎臟病理診斷。排除標準：對研究藥物過敏者；存在其他腎臟疾病者；患腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統疾病的患兒；臨床資料不全者；患糖尿病者；膀胱輸尿管反流者；單腎臟者；活動性感染者；持續性胃腸道耐受不良者；利尿劑、鈣離子通道阻滯劑、受體拮抗劑等藥物使用者。共60例激素耐藥型腎病綜合征患兒進入研究，根據隨機數字表法將患兒分為三聯組和兩聯組，每組30例。三聯組男18例，女12例，年齡3～12歲，平均年齡(8.2±2.3)歲，病理診斷：系膜增殖性腎小球腎炎14例，IgA腎病7例，膜增殖性腎小球腎炎6例，局灶性節段性腎小球硬化3例，病程1.2～5.0年，平均病程(2.9±0.9)年，降蛋白藥物血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)使用者3例，降血壓藥物使用者1例；兩聯組男17例，女13例，年齡3～14歲，平均年齡(8.3±2.4)歲，病理診斷：系膜增殖性腎小球腎炎13例，IgA腎病8例，膜增殖性腎小球腎炎7例，局灶性節段性腎小球硬化2例，病程1.3～5.2年，平均病程(3.0±0.9)年，降蛋白藥物ACEI使用者2例，降血壓藥物使用者1例。兩組患兒上述資料間差異均無統計學意義(P>0.05)，組間存在可比性。

1.2 治療方法 兩聯組接受他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療：潑尼松(醋酸潑尼松片，批號21012331，國藥準字H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司)初始劑量2 mg·kg-1·d-1連續口服8周，逐漸減量為隔日2 mg/kg服用4周，每隔2～4周減量，12個月后停止服藥。他克莫司(他克莫司膠囊，批號322101，Astellas Ireland Co.,Ltd.)初始劑量0.1～0.15 mg·kg-1·d-1連續口服1周，1周后監測血藥濃度，根據血藥濃度及尿蛋白情況調整他克莫司劑量，使其血藥濃度維持在5～10 μg/L，連續服用10個月后逐漸減量，使血藥濃度維持在2～5 μg/L，12個月后停止服藥。三聯組接受他克莫司聯合小劑量糖皮質激素及小劑量西羅莫司治療，小劑量糖皮質激素使用方法同兩聯組，他克莫司初始劑量減少為0.5～0.1 mg·kg-1·d-1連續口服1周，1周后監測血藥濃度，根據血藥濃度及尿蛋白情況調整他克莫司劑量，使其血藥濃度維持在3～6 μg/L，連續服用10個月后逐漸減量，使血藥濃度維持在1～3 μg/L，12個月后停止服藥。西羅莫司(西羅莫司片，Pfizer Ireland Pharmaceuticals)初始劑量為0.1 mg·kg-1·d-1連續口服1周，1周后監測血藥濃度，根據血藥濃度及尿蛋白情況調整西羅莫司劑量，使其血藥濃度維持在3～7 μg/L，連續服用10個月后逐漸減量，使血藥濃度維持在1～3 μg/L，12個月后停止服藥[7]。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎功能和血脂 治療前及治療3、6、12個月后觀察腎功能、血脂水平(總膽固醇)。腎功能指標包括腎小球濾過率、校正肌酐清除率(CCr)、24 h尿蛋白。

1.3.2 治療效果[7]完全緩解指腎功能、血脂和尿常規檢查結果均恢復正常，水腫消失；部分緩解指除外完全緩解和未緩解；未緩解指腎功能、血脂和尿常規檢查結果均未改善或加重。緩解=完全緩解+部分緩解。于治療6個月和12個月分別評估治療效果。

1.3.3 ADRs 紀錄治療1年期間ADRs發生情況。

1.3.4 復發情況 復發指完全緩解或部分緩解后再次出現24 h尿蛋白≥3.2 g。

2 結 果

2.1 腎功能和血脂比較 治療前兩組患兒腎小球濾過率、CCr、24 h尿蛋白及總膽固醇差異均無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，兩組患兒腎小球濾過率、CCr、24 h尿蛋白及總膽固醇差異均無統計學意義(P>0.05)。治療6、12個月后，三聯組患兒24 h尿蛋白、總膽固醇低于兩聯組，腎小球濾過率、CCr高于兩聯組，差異均存在統計學意義(P<0.05)。與治療前比較，兩組治療3、6、12個月的腎小球濾過率、CCr、24 h尿蛋白及總膽固醇均顯著改善(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后腎功能和血脂變化Table 1 Changes of renal function and blood lipids before and after treatment in the two groups

2.2 治療效果比較 治療6個月后，兩組患兒總緩解率差異無統計學意義(93.33%vs80.00%，P>0.05)，治療12個月后，三聯組總緩解率顯著高于兩聯組(90.00%vs66.67%，P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療6個月和12個月的療效比較Table 2 Efficacy of the two groups after 6 and 12 months of treatment (n=30)

2.3 ADRs比較 治療期間兩組ADRs發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者藥品不良反應比較Table 3 Comparison of adverse drug reactions between the patients in the two groups [n=30,例(%)]

2.4 復發情況比較 治療2年后，三聯組3例復發，兩聯組11例復發，組間比較復發率差異有統計學意義(10.00%vs36.67%，P<0.05)。

3 討 論

腎病綜合征是兒童各年齡段常見的腎小球疾病，特點是大量蛋白尿、低白蛋白血癥、外周水腫和高脂血癥[8]。根據對皮質類固醇治療的最初反應，兒童腎病綜合征通常分為類固醇敏感性腎病綜合征和類固醇抵抗性腎病綜合征，即激素耐藥型腎病綜合征[1]。激素耐藥型腎病綜合征患兒大量蛋白質流向系膜，導致腎小球硬化癥，可造成慢性腎功能衰竭，部分激素耐藥型腎病綜合征患兒病情會迅速發展，可發展為終末期腎臟疾病[9]。為了避免這種進展，臨床已經采用了幾種不同的治療方案(環磷酰胺、環孢素、他克莫司、糖皮質激素等)，但治療結果差強人意[1]。

本研究采用他克莫司聯合小劑量糖皮質激素及小劑量西羅莫司的三聯方案治療兒童激素耐藥型腎病綜合征，結果顯示治療6、12個月三聯組總膽固醇、24 h尿蛋白顯著低于兩聯組，腎小球濾過率、CCr顯著高于兩聯組，提示三聯方案較傳統兩聯方案顯著改善了腎功能和血脂水平。此外，三聯組治療12個月后總緩解率顯著高于兩聯組，2年復發率顯著低于兩聯組，提示三聯治療方案較傳統兩聯治療方案提高了緩解率，降低了復發率，治療效果顯著提高。研究顯示，約80%的原發腎病綜合征對類固醇治療有反應，并且聯合使用細胞毒性藥物通常可以改善緩解率，但是仍有10%～15%的患者需要其他治療方案[10]。本研究加用小劑量西羅莫司，顯著改善了兒童激素耐藥型腎病綜合征的緩解率，12個月后緩解率為90.0%。西羅莫司具有抗組織增殖及抗纖維化的作用，作為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)阻斷劑類免疫抑制劑，可以抑制多種細胞因子產生、內皮細胞增殖、血管平滑肌收縮，從而減少間質纖維化。王麗艷等[7]的研究顯示，對激素耐藥型腎病綜合征患兒使用西羅莫司聯合他克莫司、小劑量糖皮質激素治療的效果顯著，可顯著改善腎功能和血脂，但未觀察到其對疾病緩解率的影響，可能與觀察時間較短有關。

本研究治療期間三聯組和兩聯組ADRs發生率差異不大，兩組均無嚴重ADRs，均未停藥，患者經對癥處理后好轉。在三聯組，由于加用了西羅莫司，降低了他克莫司的使用劑量，以減少ADRs。既往研究也證實，西羅莫司可導致腹瀉、口腔潰瘍、肝功能損傷等ADRs，但在激素耐藥型腎病綜合征患兒中ADRs可控制，安全性高。

本研究尚存在一些局限，如病例數不足，為單中心研究，且ADRs的出現可能受到其他因素影響，仍需進一步擴大樣本量進行驗證研究。