托伐普坦在急性心肌梗死后心力衰竭合并低鈉血癥治療中的療效與安全性

裴麗峰，韓 英

(遼寧省金秋醫院心內科，沈陽 110016)

急性心肌梗死是心內科常見的危重疾病。 我國心肌梗死發病率呈逐年上升趨勢。 雖然急診經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療有效地提高了急性心肌梗死患者的早期生存率， 但急性心肌梗死后的心室重構仍會導致患者出現心源性死亡[1]。 心肌梗死對我國人民群眾的健康及生命安全構成了嚴重威脅。 心力衰竭是急性心肌梗死的常見并發癥， 也是該類患者院內死亡的主要原因。 在急性心肌梗死的治療中， 在抗血小板黏附和聚集、抗凝、擴張冠狀動脈治療的同時給予血管緊張素轉化酶抑制劑、他汀類藥物、β受體拮抗劑、 溶栓藥物并行PCI術是標準治療。 β受體拮抗劑在多種心血管疾病的防治中均有重要的作用， 在心血管疾病治療領域應用廣泛[2]。 利尿藥能夠緩解充血性癥狀和體征， 是治療心力衰竭的重要藥物， 但傳統利尿藥的藥品不良反應(adverse drug reactions，ADRs)較多， 包括激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)， 導致電解質紊亂(低血鉀和低血鈉等)、 腎功能損傷， 從而導致病情惡化， 且長期應用患者容易出現利尿藥抵抗現象， 增加治療難度。 近年來， 一些大規模臨床研究發現， 低鈉血癥是心力衰竭患者病死率、 再住院率及病情嚴重程度的獨立預測因子， 主要與精氨酸血管加壓素的釋放增多等有關[3]。 因此， 研發新型利尿藥十分必要。 托伐普坦是近年來新研發的口服利尿藥， 也是新型血管加壓素V2受體拮抗劑， 能促使人體排出多余的液體， 減輕水腫， 緩解呼吸困難等充血性癥狀和體征， 并且能夠維持人體電解質穩定， 保護患者腎功能。 其主要作用機制為： 減少細胞間隙和細胞中的水分， 升高血管內的滲透壓， 同時不會降低循環血容量和外周血壓， 且對腎小球的濾過有促進作用， 從而增加腎血流量以及腎血漿流量。 但國內缺乏對急性心肌梗死后心力衰竭合并低血鈉癥患者使用托伐普坦療效和安全性的研究。 鑒于此， 作者通過開展相關研究， 為臨床合理用藥提供參考， 現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法，納入2016年3月-2018年9月遼寧省金秋醫院收治的急性心肌梗死后心力衰竭合并低鈉血癥患者100例為研究對象，按隨機數字表法分為兩組，每組50例。納入標準：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015年版)[4]中急性前壁心肌梗死的診斷標準；(2)并發癥為心力衰竭，同時存在低鈉血癥；(3)行PCI治療；(4)簽署知情同意書。急性前壁心肌梗死的診斷標準至少符合以下條件中的兩條：(1)心電圖V1～V6導聯動態變化；(2)缺血性胸痛癥狀；(3)血清心肌標記物[包括肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、天冬氨酸轉氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)等肌鈣蛋白T或肌鈣蛋白I等標記物]。急性前壁心肌梗死后并發心力衰竭的診斷參考Killip Ⅱ～Ⅲ級和患者血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>450 ng/L。Killip分級：無癥狀和體征的心力衰竭為Ⅰ級；左心輕度至重度衰竭，聽診肺部濕啰音面積<50%肺野，胸片檢查發現肺部瘀血，舒張期呈奔馬律為Ⅱ級；嚴重肺水腫、心力衰竭，肺部濕啰音面積>50%肺野為Ⅲ級；心源性休克為Ⅳ級。低鈉血癥指入組前血鈉濃度≤135 mmol/L。排除標準：對本研究所用藥物過敏，或為過敏體質者；收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者；嚴重肝功能損傷者(血清膽紅素>50 g/L且血紅蛋白<80 g/L，或轉氨酶為正常值上限5倍)；無法口服藥物者；哺乳期和妊娠期婦女；中途因任何原因退出研究者。本研究獲得本院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組：按照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015年版)[4]中的標準方案，常規給予強心藥、利尿藥、β受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑進行治療。觀察組：在對照組治療基礎上，口服托伐普坦片，初始劑量為15 mg，qd，用藥24 h后測血鈉濃度，根據檢測結果調整藥物劑量，當血鈉濃度≤135 mmol/L或增加不足5 mmol/L時，將托伐普坦片劑量調整為30 mg，qd。若此后血鈉仍然無顯著改善，則繼續增加劑量，但不可超過60 mg，qd。兩組均連續治療7 d。患者出院后進行電話或門診復診隨訪。

1.3 觀察指標 測定兩組患者治療前后的體重、尿量、血鈉、心功能指標[E峰、E/A值、左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)]、血壓、心率、血清腦鈉肽(BNP)和血清肌酐水平，觀察兩組患者治療前后心力衰竭癥狀及體征，記錄肺部濕啰音面積>50%肺野、中重度呼吸困難、中重度頸靜脈充盈、中重度雙下肢水腫、美國紐約心臟病學會(NYHA)分級Ⅲ～Ⅳ級患者的占比。觀察并記錄兩組患者治療過程中ADRs發生情況。

2 結 果

2.1 一般資料 共納入符合條件的研究對象100例，對照組和觀察組各50例。兩組患者在性別、年齡、體重指數、合并癥(糖尿病、高血壓、高脂血癥、腦血管疾病、房顫、腎功能不全)比例、使用藥物(如利尿藥、強心藥等)比例方面，差異均不具有統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between the two groups (n=50)

2.2 體重、尿量和血鈉濃度 治療前，兩組患者體重、尿量和血鈉濃度比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血鈉濃度和尿量均顯著高于對照組(P<0.05)，體重顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后體重、尿量和血鈉濃度比較Table 2 Comparison of body weight,urine output,serum concentration of sodium between the two groups before and after treatment

2.3 心功能 治療前兩組患者心功能指標比較無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組患者的E峰、E/A值、LVEF均較治療前顯著升高，LVEDD顯著降低，且觀察組上述指標顯著優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能比較Table 3 Comparison of cardiac function between the two groups before and after treatment

2.4 血壓、心率、血清BNP和肌酐水平 與治療前比較，兩組患者治療后血壓、心率及血清BNP水平均顯著降低，血清肌酐水平顯著升高(P<0.05)，且治療后觀察組患者血清BNP和肌酐水平顯著優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血壓、心率、血清腦鈉肽和肌酐水平比較Table 4 Comparison of blood pressure,heart rate,serum levels of brain natriuretic peptide and creatinine between the two groups before and after treatment

2.5 心力衰竭癥狀及體征 治療前兩組患者肺部濕啰音面積、中重度呼吸困難、中重度頸靜脈充盈發生率及NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者上述癥狀和體征發生率均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后心力衰竭癥狀及體征比較Table 5 Comparison of symptoms and signs of heart failure between the two groups before and after treatment [n=50，例(%)]

2.6 ADRs 隨訪一個月，觀察組和對照組ADRs發生情況見表6，其中觀察組尿頻發生率和口渴發生率顯著低于對照組((24.0%vs36.0%，20.0%vs34.0%，P<0.05)，其余ADRs發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表6 兩組患者藥品不良反應比較Table 6 Comparison of adverse drug reactions between the two groups [n=50,例(%)]

3 討 論

托伐普坦為新型口服利尿藥，是一種長效非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，在不增加鈉排出的同時具有較好的利尿效果[5]。托伐普坦能顯著改善心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床癥狀，縮短心力衰竭糾正時間，延緩腎功能惡化[6]。本研究結果顯示，觀察組患者加用托伐普坦治療，尿量顯著多于對照組，體重顯著低于對照組，提示托伐普坦具有強利尿作用，能促進體液排泄，減輕患者體重并緩解相關癥狀。托伐普坦在利尿的基礎上不會激活RASS，不會對腎功能造成損傷，因此腎功能降低不是此類藥物的禁忌癥，但如果機體中血清肌酐的濃度<25 mg/L時，藥效會相對減弱[8]。機體中的血鈉濃度越低，發生其他并發癥的幾率就會增加，影響患者的預后，而常規利尿藥在低鈉血癥的治療中效果不佳。有研究表明，乙肝肝硬化失代償期稀釋性低鈉血癥患者在常規治療基礎上加服托伐普坦可顯著增加尿量，恢復血鈉濃度，并且ADRs較輕[9]。

臨床上常用利尿藥治療心力衰竭患者，但是傳統利尿藥抑制人體中腎臟對鈉的重吸收，進而起到一定的利尿效果，極易引發低鈉血癥，若患者同時伴有低鈉血癥以及心力衰竭等嚴重疾病，則會使患者病情逐漸加劇。托伐普坦是臨床上應用較多的特異性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，能有效治療低鈉血癥、肝硬化以及心力衰竭等疾病，有效阻斷腎小管對水的重吸收，加快患者排尿。與常規利尿藥相比，托伐普坦不僅能使血鈉濃度進一步升高，而且不會對患者血鉀濃度造成嚴重影響。同時，托伐普坦還能進一步降低尿液滲透壓，有利于改善電解質紊亂，從而使患者心功能得到有效恢復。本研究結果表明，給予急性心肌梗死后心力衰竭合并低鈉血癥患者托伐普坦治療，能有效改善心功能，從而使心率及血壓盡快恢復到正常水平，同時還能對患者腎功能起到一定的保護作用。本研究發現，觀察組患者尿頻和口渴發生率顯著低于對照組，其余ADRs發生率差異無統計學意義，表明托伐普坦在該類患者中應用的安全性較高。

有前瞻性研究表明，長期應用托伐普坦可以有效預防心力衰竭患者的腎功能惡化，推測可能與此藥可以增加腎的血流量有關[10]。本研究中觀察組患者治療后血鈉濃度顯著升高且高于對照組，證實了上述結論。劉淑紅等[11]的研究也發現，對頑固性心力衰竭合并低鈉血癥患者，采用托伐普坦治療的臨床療效較好，能有效改善患者的低鈉血癥、充血癥狀及水鈉潴留。本研究中觀察組患者心力衰竭癥狀及體征發生率均顯著低于治療前，且顯著低于對照組，表明加用托伐普坦對于改善患者充血癥狀和體征的效果更顯著，與上述相關研究結果一致。

本研究中兩組患者治療后心功能相關指標均顯著改善，且觀察組顯著優于對照組，觀察組NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級患者的占比顯著降低且低于對照組，提示托伐普坦改善心力衰竭患者心功能的效果更佳。BNP是目前對急性心肌梗死后早期心力衰竭有診斷價值的指標，其在發生心力衰竭20～24 h時濃度達到峰值。心力衰竭早期BNP濃度與超聲心動圖指標LVEF和Killip分級相關，雖然在發病早期(24 h內)以BNP濃度評估心功能的價值有限，但對于預測心功能的改善情況具有重要價值。本研究中，觀察組治療后BNP水平降低且顯著優于對照組，進一步提示托伐普坦能顯著改善患者心功能。血管加壓素V1a受體主要分布在血管平滑肌細胞上，精氨酸血管加壓素對V1a受體有激動作用，故推測精氨酸血管加壓素可能與心室重構、左心室肥厚有關。托伐普坦作為精氨酸血管加壓素受體拮抗劑，能抑制腎集合管對水的重吸收，競爭性地與V2受體結合，從而緩解心臟容量負荷，保護心功能。

本研究還存在以下局限性：隨訪時間較短，樣本量較少，觀察指標有限。未來尚需進一步擴大樣本量，增加觀察指標，開展長時間隨訪研究，以充分證實上述結論。