基于重啟隨機(jī)游走算法的生物信息學(xué)關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型

張銘文 劉志豪 盧星辰

（曲阜師范大學(xué)網(wǎng)絡(luò)空間安全學(xué)院 山東省濟(jì)寧市 273100）

1 引言

miRNA 是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼 RNA， 其大小長(zhǎng)約 20～25 個(gè)核苷酸。在醫(yī)學(xué)界，研究人員主要利用生物實(shí)驗(yàn)的相關(guān)方法去探究 miRNA 和疾病之間的關(guān)系。但是，生物實(shí)驗(yàn)方法通常具有耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高和盲目性大等缺點(diǎn)。因此，借助預(yù)測(cè)疾病‐miRNA 之間潛在關(guān)聯(lián)的計(jì)算模型，利用各種已經(jīng)驗(yàn)證的生物學(xué)數(shù)據(jù)，可以挖掘出二者之間關(guān)聯(lián)概率得分最高的疾病‐miRNA 對(duì)，再針對(duì)性地進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)，便可以有效降低實(shí)驗(yàn)時(shí)間和實(shí)驗(yàn)成本。因此，探究更為準(zhǔn)確的疾‐miRNA 之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，將不僅有利于人類理解疾病的發(fā)病機(jī)制，為預(yù)防和診治疾病提供新的思路[1]，而且可以反哺醫(yī)學(xué)研究，為準(zhǔn)確開展生物實(shí)驗(yàn)提供可靠指引。科學(xué)研究表明，功能相似的 miRNA 在調(diào)控疾病方面也比較相似，反之亦然。通過(guò)測(cè)量相似度的方法來(lái)預(yù)測(cè) miRNA‐疾病的關(guān)聯(lián)，作為較早的預(yù)測(cè)思路之一， 現(xiàn)如今依然有著良好的發(fā)展[2‐6]。2009年，Jiang 等人[7]通過(guò)構(gòu)建疾病的表型相似網(wǎng)絡(luò)、miRNA功能相關(guān)網(wǎng)絡(luò) 和疾病的表型‐miRNA 網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)得到了疾病‐miRNA之間關(guān)聯(lián)關(guān)系。該方法首次基于miRNA 的相關(guān)信息和疾病的表型信息，構(gòu)建了能夠預(yù)測(cè)疾病和 miRNA 之間關(guān)聯(lián)關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)模型，為生物信息學(xué)的未來(lái)研究工作提供了新的思路。然而，該方法也存在一些不足之處，為了改進(jìn)不足之處，Jiang 等人[8]在2010年再次提出了一種融合基因組數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)方法，利用樸素貝葉斯模型實(shí)現(xiàn)了多種來(lái)源數(shù)據(jù)的融合，構(gòu)建了基于基因之間功能關(guān)系的信息模型，實(shí)驗(yàn)取得了較好的預(yù)測(cè)結(jié)果。2013年，在疾病相似性網(wǎng)絡(luò)上，Chen 等人[9]應(yīng)用隨機(jī)游走算法實(shí)現(xiàn)了 miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)，此后，Liu 等人[10]融合疾病的語(yǔ)義相似信息、miRNA 的功能相似信息和 miRNA 與疾病之間已知的關(guān)聯(lián)信息，構(gòu) 建了多源異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，繼而利用隨機(jī)游走算法預(yù)測(cè)疾病‐miRNA 之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。實(shí)驗(yàn)表明，該方法可以預(yù)測(cè)未知miRNA 關(guān)聯(lián)信息的新疾病。值得介紹的是，多 源異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用對(duì)后續(xù) miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)的預(yù)測(cè)研究具有巨大的借鑒價(jià)值。2018年，Chen 等人[5]提出了一種基于歸納矩陣填充的算法來(lái)預(yù)測(cè) miRNA‐疾病之間的關(guān)聯(lián)。首先利用 miRNA的功能相似性、疾病語(yǔ)義相似性和高斯相似 性來(lái)計(jì)算 miRNA 和疾病各自的集成相似性，然后采用歸納矩陣填充的方法從中歸納出miRNA 和疾病的有效特征信息，并用來(lái)填充 miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)矩陣中的缺失信息。2019年，Chen 等人[4]提出一種基于二分異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合近鄰的 miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)算法，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)上簡(jiǎn)單路徑的數(shù)量計(jì)算出來(lái) miRNA 和疾病各個(gè)結(jié)點(diǎn)的初始關(guān)聯(lián)分?jǐn)?shù)，而疾病和miRNA 各自的次級(jí)空間關(guān)聯(lián)得分則由其自身的相似性 網(wǎng)絡(luò)和初始關(guān)聯(lián)得分計(jì)算得出，最后將二者的次級(jí)空間得分加以整合得到了最終的 miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)得分。2020年，Wang 等人[6]提出了一種基于數(shù)據(jù)融合的miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)算法，通過(guò)將miRNA功能相似性網(wǎng)絡(luò)、基因功能相似性網(wǎng)絡(luò)和疾病語(yǔ)義相似性網(wǎng)絡(luò)融合在一起來(lái)對(duì) miRNA 和疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行預(yù)測(cè),彌補(bǔ)了以往因?yàn)槭褂玫鞍踪|(zhì)之間相互作用網(wǎng)絡(luò)而造成假陽(yáng)性結(jié)果的不足。但以往的研究都忽略了數(shù)據(jù)自身的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，因此本文采用重啟隨機(jī)游走的算法充分挖掘了數(shù)據(jù)的拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)相似性，使得預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性得到進(jìn)一步的提高。RWRCMF 模型流程圖如圖1所示。

圖1：RWRCMF 模型流程圖

2 數(shù)據(jù)獲取及預(yù)處理

2.1 已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)

現(xiàn)有的HMDDv2.0[11]數(shù)據(jù)庫(kù)中包含了383 個(gè)疾病和495 個(gè)miRNA 之間5430 已被驗(yàn)證的關(guān)聯(lián)信息。本文利用5430 個(gè)已知關(guān)聯(lián)構(gòu)建出一個(gè)鄰接矩陣用來(lái)存儲(chǔ)這些數(shù)據(jù)，其中n 表示miRNA 的個(gè)數(shù)，m 表示疾病的個(gè)數(shù)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后的miRNA mi如果和疾病dj有關(guān)聯(lián)，則矩陣元素Yij為1，否則為0。

2.2 miRNA的功能相似性

研究發(fā)現(xiàn)，那些功能相似性的miRNA 往往更可能與相似的疾病有關(guān)聯(lián)，反之亦然[12‐13]。借助Wang 等人[14]的研究，本文得到了miRNA 之間的功能相似性分?jǐn)?shù)，并以此為據(jù)構(gòu)造出了miRNA的功能相似性矩陣矩陣中的各個(gè)元素值代表了miRNA mi和mj二者的功能相似性得分。

2.3 疾病語(yǔ)義相似性

本文根據(jù)Wang 等人[14]提出的層級(jí)有向無(wú)環(huán)圖（DAG）計(jì)算得出了疾病的語(yǔ)義相似性。疾病之間的DAG 圖從MeSH 數(shù)據(jù)庫(kù)中下載。DAGd=(d, Td, Ed)表示疾病d 的DAG 圖，其中Td表示疾病的集合，Ed表示DAG 圖中互相連接關(guān)系的結(jié)合。由此，本文將根據(jù)DAG 圖按照以下公式計(jì)算疾病D 的語(yǔ)義值：

其中，DD(d)表示疾病d’對(duì)疾病d 的語(yǔ)義貢獻(xiàn)值，如公式（2）所示，表示語(yǔ)義貢獻(xiàn)因子，由Wang 等人[14]文獻(xiàn)可知=0.5。

因此，根據(jù)兩個(gè)疾病在DAG 圖上重復(fù)越多，則其彼此之間相似性更大的理論假設(shè)，本文由公式（3）計(jì)算得到疾病di和dj之間的語(yǔ)義相似性，并構(gòu)建出了疾病的語(yǔ)義相似性矩陣其中矩陣的每個(gè)元素SD(di, dj)表示為疾病di和dj之間的語(yǔ)義相似性得分。

2.4 miRNA和疾病的拓?fù)湎嗨菩?/h3>

為了提高預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，本文借助公式（4）和（5）在相似網(wǎng)絡(luò)上運(yùn)用重啟隨機(jī)游走算法（RWR）得到了miRNA 和疾病各自的拓?fù)湎嗨菩浴?/p>

在經(jīng)過(guò)數(shù)次迭代后，我們得到了一個(gè)穩(wěn)態(tài)矩陣S∞，當(dāng)Sim 的值為矩陣SM 時(shí)，所得的S∞=SRM，表示miRNA 的拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)相似性矩陣；當(dāng)Sim 的值為矩陣SD 時(shí)，所得的S∞=SRD，表示疾病的拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)相似性矩陣。

2.5 高斯核相互作用譜相似性

以往許多對(duì)miRNA‐疾病之間關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的模型都運(yùn)用了高斯核相互作用譜相似性來(lái)度量疾病和miRNA 各自的相似性，并達(dá)到了較好的預(yù)測(cè)結(jié)果，本文用IP(di)和IP(mj)分別表示疾病di和miRNA mj的相互作用譜，并根據(jù)公式（6）計(jì)算疾病di和dj之間的高斯核相互作用譜相似性。

類似的，本文借助公式（7）計(jì)算miRNA mi和mj的高斯核相互作用譜相似性。

其中的核帶寬βm、βd由如下公式定義，和為原始帶寬。

因此，疾病和miRNA 的高斯核相互作用譜相似性分別用矩陣GD、GM 來(lái)表示。

2.6 此疾病語(yǔ)義相似性

根據(jù)上述各種方法完成了miRNA 和疾病相似性度量，并將這些相似性進(jìn)行整合得到了最終的miRNA 相似性和疾病相似性，其中miRNA 的功能相似性矩陣SMM 由公式（10）計(jì)算得來(lái)，疾病的語(yǔ)義相似性矩陣SDD 由公式（11）計(jì)算得來(lái)，元素SMM(mi, mj)表示miRNA mi和mj的相似性，元素SDD(di, dj)表示疾病di和dj的相似性。

2.7 加權(quán)K近鄰(WKNKN)預(yù)處理

將n 個(gè)miRNA 和m 個(gè)疾病分別用集合M={m1,m2,…mn}和D={d1,d2,…dn}來(lái)表示。已知鄰接矩陣表示現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中的miRNA 和人類之間的疾病關(guān)聯(lián)，但矩陣Y 中的元素過(guò)于稀疏，因此利用加權(quán)K 近鄰（WKNKN）算法對(duì)矩陣Y 進(jìn)行預(yù)處理，使得矩陣中的0 元素會(huì)被一個(gè)0 到1 之間的約數(shù)所替換。WKNKN 的具體步驟如下：

首先，根據(jù)miRNA mq與其他K 個(gè)最近鄰miRNA 的相似性和所對(duì)應(yīng)的K 相互作用關(guān)系，得到下列相互作用譜：

公式中，m1到mk是將與mq相似性進(jìn)行降序排列之后所得的miRNA。表示權(quán)重參數(shù)，且mi和mq之間相似的分越高，權(quán)重參數(shù)值越大。是衰減控制項(xiàng)，是用來(lái)歸一化的參數(shù)。

同理可得，疾病dp和其K 個(gè)近鄰疾病的相似性以及對(duì)應(yīng)的K相互作用譜，得到了如下疾病作用譜。

二公式中dl到dk是由各自與dp的相似性按照降序排列之后的疾病，表示權(quán)重參數(shù)，且dj和dp之間相似性得分越高則權(quán)重就越大。類似的，是歸一化參數(shù)。

最后，將關(guān)聯(lián)矩陣Y 中的0 元素用Ym和Yd的平均值替換下來(lái)，并按照公式（12）對(duì)原始矩陣Y 進(jìn)行更新。

3 改進(jìn)協(xié)同矩陣分解

3.1 標(biāo)準(zhǔn)協(xié)同矩陣分解

此Shen 等人[15]將協(xié)同矩陣分解模型用在了miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)問(wèn)題上，并達(dá)到了預(yù)期效果。CMF 目標(biāo)函數(shù)如下：

3.2 基于圖拉普拉斯正則化的協(xié)同矩陣分解

處為了降低數(shù)據(jù)的過(guò)擬合問(wèn)題，提升模型在預(yù)測(cè)miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)過(guò)程中的準(zhǔn)確性，本文在原有矩陣分解的基礎(chǔ)上引入圖拉普拉斯正則化，并構(gòu)造出了如下目標(biāo)函數(shù)：

3.2.1 初始化A、B

在miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)矩陣Y 進(jìn)行預(yù)處理的過(guò)程中，本文采用奇異值分解（SVD）的方式初始化矩陣A、B,過(guò)程如下：

3.2.2 優(yōu)化過(guò)程

本文采用最小二乘法對(duì)矩陣A、B 進(jìn)行迭代求解。首先，將目標(biāo)函數(shù)用L 來(lái)表示，然后令求得更新之后的迭代規(guī)則，此時(shí)A、B 將按如下公式迭代更新直到收斂。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

4.1 性能評(píng)估

為了進(jìn)一步對(duì)重啟隨機(jī)游走算法改進(jìn)后的協(xié)同矩陣矩陣分解預(yù)測(cè)模型（RWRCMF）進(jìn)行預(yù)測(cè)性能的評(píng)估，本文將RWRCMF 與三個(gè)主流模型ICFMDA[16]、SACMDA[17]、IMCMDA[18]進(jìn)行對(duì)比，模型的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法中的五折交叉驗(yàn)證和留一交叉驗(yàn)證。

降根據(jù)留一交叉驗(yàn)證的結(jié)果，本文繪制了對(duì)應(yīng)的接收器操作特性（ROC）曲線，因此可以通過(guò)計(jì)算得出ROC曲線下的面積（AUC值）來(lái)評(píng)估預(yù)測(cè)模型的性能。AUC 值的大小介于0 到1 之間，并且模型的預(yù)測(cè)性能和AUC 值的高低成正比。由圖2 可知，RWRCMF、IMCMDA、ICFMDA 和SACMDA 所對(duì)應(yīng)的AUC 值分別為：0.9506、0.8384、0.9072、和.8777，顯然RWRCMF 預(yù)測(cè)模型在上述方法中獲得了最佳的預(yù)測(cè)表現(xiàn)。

圖2：RWRCMF、IMDMDA、ICFMDA 和SACMDA 的留一交叉驗(yàn)證ROC曲線以及對(duì)應(yīng)的AUC 值

在對(duì)模型的五折交叉驗(yàn)證過(guò)程中，首先將已知的miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)樣本任意分成五部分，然后選擇其中的四部分作為模型在學(xué)習(xí)過(guò)程中的訓(xùn)練樣本，余下的作為評(píng)價(jià)模型的測(cè)試樣本。類似于留一交叉驗(yàn)證，所有未知關(guān)聯(lián)的miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)樣本來(lái)作為候選樣本。同時(shí)因?yàn)榭紤]到樣本在劃分過(guò)程中因?yàn)殡S機(jī)性而導(dǎo)致的偏差，本文進(jìn)行了100 次的劃分，也就是執(zhí)行了100 次的五折交叉驗(yàn)證，最終得到了各個(gè)模型的ROC 曲線和對(duì)應(yīng)的AUC 值。圖3 結(jié)果表明RWRCMF 模型的預(yù)測(cè)效果最好，其AUC 值為0.9468，而IMCMDA、ICFMDA 和SACMDA 的AUC 值分別為0.8330、0.9046和0.8773。

圖3：RWRCMF、IMDMDA、ICFMDA 和SACMDA 的五折交叉驗(yàn)證ROC曲線以及對(duì)應(yīng)的AUC 值

5 總結(jié)

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)miRNA 的異常表達(dá)影響著人類復(fù)雜疾病的產(chǎn)生和發(fā)展，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)的方法探究miRNA 和疾病之間的關(guān)聯(lián)有著耗時(shí)長(zhǎng)、成本高的缺點(diǎn)，因此開發(fā)更高效的計(jì)算模型用于miRNA‐疾病的潛在關(guān)聯(lián)識(shí)別顯得尤為重要。在本文中，我們提出了一個(gè)基于重啟隨機(jī)游走算法改進(jìn)后的協(xié)同矩陣分解預(yù)測(cè)模型（RWRCMF）用于識(shí)別miRNA‐疾病之間的新關(guān)聯(lián)，通過(guò)重啟隨機(jī)游走算法處理疾病和miRNA 的相似性數(shù)據(jù)，并整合高斯核譜相似性來(lái)作為最終的數(shù)據(jù)集。借助協(xié)同矩陣分解中的目標(biāo)函數(shù)獲得了miRNA‐疾病的關(guān)聯(lián)得分矩陣，并在實(shí)驗(yàn)評(píng)估環(huán)節(jié)采用留一交叉驗(yàn)證和五折交叉驗(yàn)證橫向?qū)Ρ攘薘WRCMF 與以往模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，證實(shí)了RWRCMF 在miRNA‐疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)方面有著較為出色的表現(xiàn)。