百令片聯合達格列凈治療早期糖尿病腎病的臨床效果

張偉杰，方慶珊，秦艷東

南方醫科大學附屬第七醫院血液凈化中心，廣東佛山 528244

糖尿病常見微血管并發癥之一為糖尿病腎病，微量白蛋白尿發展成為高血壓、大量蛋白尿以及水腫等，患病具有隱匿性， 患者進入至臨床期后發展為ESRD（終末期腎病）[1]。 糖尿病腎病具有復雜的發病機制，和脂代謝功能紊亂、纖維化、炎癥反應以及血液動力學等存在關系，目前臨床并無確切治療方法，對于早期患者而言通常選擇綜合措施對糖尿病腎病風險因素進行控制，從而避免血管并發癥的產生。 達格列凈能夠對腎小管葡萄糖重吸收產生抑制，有助于排泄葡萄糖，進而改善血糖水平， 同時可將患者的血壓以及體質量降低[2]。然而此藥物目前用藥存在局限性， 同時靶點作用較為單一。 中醫學認為該病的主要機制為氣陰兩虛以及毒損腎絡， 并且臨床研究表明中醫可改善患者的癥狀表現，對腎功能予以保護，呈現多靶點治療特征。 該次研究以2020 年1—12 月該院收治的70 例早期糖尿病腎病患者為研究對象， 分析百令片聯合達格列凈片治療早期糖尿病腎病的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的70 例早期糖尿病腎病患者，采用隨機數表法分為觀察組與對照組，每組35 例。 對照組男21 例，女14 例；年齡44～72 歲，平均年齡（55.1±2.6）歲，平均病程時間（2.3±0.4）年。 觀察組男20 例，女15例；年齡45～73 歲，平均年齡（56.2±2.7）歲，平均病程時間（2.3±0.4）年。 兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。 該研究經醫院倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

納入標準：入選患者經過診斷為早期糖尿病腎病；入選患者均為氣陰兩虛辨證； 入選患者及其家屬均對該次研究知情，簽署同意書。

排除標準[3]：1 型糖尿病引發的早期腎損傷者；合并糖尿病急性并發癥者；患有肝脾胃疾病者；患有腫瘤和精神類疾病者。

1.3 方法

對照組患者治療藥物為達格列凈，1 次/d，5 mg/次，晨間服用。 觀察組患者治療藥物為百令片聯合達格列凈片，達格列凈片用藥方式和對照組一致，百令片3 次/d，2 片/次。 觀察組以及對照組治療療程為4 周，持續治療2 個療程。

1.4 觀察指標

比較觀察組以及對照組患者治療前后的相關指標，即血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇；而后比較兩組患者治療前后的血糖指標， 即空腹血糖以及糖化血紅蛋白；對比觀察組以及對照組患者不良反應發生率，即低血糖、過敏以及咽部不適。

1.5 效果評估

患者通過治療后顯效為癥狀消失， 尿白蛋白排泄率降低至正常范圍或者降低比例大于1/2， 血糖以及HbAlc 水平降低1/3 以上，24 h 尿蛋白定量降低大于1/2，腎功能無異常；有效為癥狀消失，血糖、HbAlc 和尿蛋白排泄率水平均有所改善，腎功能指標無異常；無效為癥狀無改善，實驗室指標檢測后并未發生變化。 總有效率為顯效率和有效率相加。

1.6 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組相關指標分析對比

治療前通過軟件對比觀察組以及對照組患者血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇水平，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后通過軟件對比觀察組以及對照組患者血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇水平，組間差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后相關指標對比[(±s)，mmol/L]

表1 兩組患者治療前后相關指標對比[(±s)，mmol/L]

指標時間觀察組(n=35)對照組(n=35)t 值P 值三酰甘油血尿素氮總膽固醇治療前治療后治療前治療后治療前治療后2.3±0.3 1.4±0.1 8.5±1.5 3.0±0.6 5.4±0.9 3.4±0.5 2.4±0.5 1.9±0.3 8.6±1.4 5.5±0.7 5.3±0.8 4.4±0.6 1.014 9.354 0.288 16.042 0.491 7.574 0.313<0.001 0.774<0.001 0.624<0.001

2.2 兩組血糖指標分析對比

治療前兩組患者空腹血糖以及糖化血紅蛋白水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者空腹血糖以及糖化血紅蛋白水平差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的血糖指標對比(±s)

表2 兩組患者治療前后的血糖指標對比(±s)

組別空腹血糖（mmol/L）治療前治療后糖化血紅蛋白（%）治療前治療后觀察組(n=35)對照組(n=35)t 值P 值7.7±2.2 7.6±2.1 0.194 0.846 6.3±0.9 7.4±0.4 6.607<0.001 7.3±1.4 7.5±1.3 0.619 0.537 6.5±0.7 7.2±0.8 3.895<0.001

2.3 兩組不良反應分析對比

觀察組治療后出現不良反應患者例數為2 例，發生率為5.71%，對照組治療后出現不良反應患者例數為8 例， 發生率為22.86%， 組間差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率對比

2.4 兩組治療效果分析對比

觀察組和對照組治療總有效率分別為97.14%和80.00%，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床治療效果對比[n(%)]

3 討論

糖尿病腎病的引發原因和發病機制臨床并無確切研究， 然而此種疾病和患者自身血糖狀態下的血流動力學異常、 代謝異常以及蛋白非酶糖化產生的局部炎癥和損傷氧化應激反應存在關系， 對于糖尿病腎病進行早期診斷和治療具有重要意義[4]。 伴隨患病率的提升，臨床研究顯示糖尿病腎病早期損傷指標之一為尿蛋白，具有較高的靈敏度，檢測患者的尿蛋白可對自身糖尿病腎病病情情況進行評估[5-6]。 糖尿病腎病為常見并發癥， 隨著糖尿病發病率的逐漸上升， 該疾病隨之增加。 糖尿病腎病主要引發因素為患者糖代謝異常，致使腎小球出現硬化，尿蛋白出現超標。 該并發癥是引發糖尿病患者死亡的主要危險因素， 主要癥狀表現為腎功能損傷以及水腫和蛋白尿，引發腎功能衰竭出現死亡，血液透析治療為該類患者主要治療方式， 為患者在治療過程中， 其血糖水平穩定性與標準性對患者而言尤為重要。

糖尿病腎病的產生以及發展從無癥狀到有癥狀，依據Mogensen 分期分為：①腎小球高濾過期。此階段患者主要特征表現為腎臟肥大以及腎小球過濾增加，通常在患有糖尿病早期，尤其是糖耐量低減階段，并無顯著表現，通常用CT 或者B 超可發現腎臟肥大，尿微量蛋白以及生化檢驗結果大部分為陰性。②靜息階段。腎小球受到損傷，運動激發試驗會產生微量白蛋白尿，然而靜息過程中其UARE 排泄率正常，24 h 微量白蛋白定量在30 mg 以下。③微量白蛋白尿階段。患者此時特征表現為持續性微量白蛋白尿，UARE 范圍20～200 μg/min，24 h 微量白蛋白定量范圍30～300 mg， 血壓正常范圍，通常會出現上升表現， 通常在UARE 小于70 μg/min后降低腎小球濾過率。 ④臨床期或者顯性糖尿病腎病期。 UARE 在200 μg/min 以上，24 h 微量白蛋白定量產生持續性蛋白尿，同時會出現水腫。 ⑤腎功能衰退期。因為腎病的加重會降低腎小球濾過率， 加重高血壓以及水腫等表現，同時會產生電解質紊亂、酸堿平衡失調等表現，患者最終因為尿毒癥性昏迷、繼發感染以及心腦血管意外產生死亡。

達格列凈片屬于SGLT-2 抑制劑，經過高選擇性對SGLT-2 進行抑制，對于腎小管上皮細胞對于葡萄糖重吸收進行減少， 有助于排泄尿糖， 進而將血糖水平降低。 降糖效果和胰島功能更并無關系，即β 細胞功能以及胰島素敏感性[7]。 達格列凈片對于糖尿病腎病腎臟具有保護效果，藥物機制大致為：①緩解腎臟高濾過。 糖尿病腎病患者一般出現腎小球高濾過， 達格列凈片能夠將鈉以及葡萄糖重吸收減少，對管球反饋進行修復，以免出現腎小球高濾過。 ②治療肥胖。 慢性腎臟病、高血壓以及糖尿病的主要危險因素為肥胖。 有文獻報道肥胖引發的慢性腎臟病患病人數比前年增加20%～30%[8]。達格列凈片有助于排出尿糖的基礎上， 可將多余熱量進行排出， 進而降低體質量， 從而降低慢性腎臟發生率。 ③降低血壓水平。 達格列凈片可加強尿鈉的排出，進而改善患者的血壓水平， 同時可避免腎臟疾病的發展，將終末期腎病的發生率降低[9]。 ④達格列凈片每日服用5 mg 可降低微量白蛋白水平，和采用安慰劑患者進行對比可知， 達格列凈片能夠降低患者微量白蛋白尿以及白蛋白尿的發生比例。 臨床研究表示達格列凈片能夠改善患者的血糖水平，對腎臟進行保護[10]。 然而此藥物的臨床療效存在限制， 并且具有單一的靶點作用，因此需要對患者進行聯合用藥。 百令片屬于一種中成藥，是通過人工培養的同種真菌以及天然冬蟲夏草，可將患者自身免疫功能提升， 對腎小管上皮損傷程度減少， 改善脂質過氧化， 加強血流量以及腎臟局部代謝，抑制TGF-β（生組織轉化生長因子），對腎臟纖維化程度改善，進而對腎功能惡化程度抑制。 同時此藥物有助于修復腎小管上皮細胞，實現再生的意義，抑制腎小球系膜細胞增殖，對腎臟進行保護[11-12]。 與此同時百令片能夠對醛糖還原酶活性進行抑制， 縮減系膜位置膠原合成效果，以免基底膜產生電荷變化或者通透性。 并且百令片能夠降低毛細血管靜水壓， 改善腎小球高濾過， 延緩腎小球硬化病情。 此藥物可充分發揮抗炎療效，改善脂質代謝紊亂，修復損傷腎小管上皮細胞，以免增殖和擴大腎小球系膜細胞。 該次研究結果表示治療前觀察組患者血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖以及糖化血紅蛋白水平對比差異無統計學意義(P＞0.05)，而治療后對比兩組血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇、 空腹血糖以及糖化血紅蛋白水平差異有統計學意義(P＜0.05)；此外觀察組以及對照組患者進行治療后不良反應發生率分別為5.71%和22.86%， 說明聯合用藥效果確切，同時安全性良好。

在對患者進行治療的過程中， 需要對患者進行有關指導，根據（1 000+年齡）×（80-100）公式詳細計算患者每天所需熱量，并將能量比例調整至蛋白質25%、脂肪15%、碳水化合物60%，同時給予其適當膳食纖維與微量營養素，叮囑患者一日三餐定時、定量進食[16]。告知患者食物應以魚蝦、瘦肉、牛奶等動物蛋白為主，并將其平均分配在三餐中，嚴密監測患者血鉀水平，若患者腎功能不全，應禁止食用豆腐、豆干、黃豆等豆制品，對于血液中存在較低硒含量患者， 應該及時進行補硒處理，避免發生并發癥，碳水化合物食物應以粗糧、玉米面、蕎麥面等粗纖維代替大米白面等精細米面，同時應控制好脂肪攝入量，膽固醇攝入量每天低于0.3 g，若患者伴有高血壓，應禁止食用腌制品、碳酸飲料、快餐品等食物，防止提升鈉鹽攝入量。 患者在治療過程中，鈣磷代謝藥物必不可少，醫務人員應將藥物正確使用方式與使用意義告知患者，保證患者用藥正確性，應對其進行定期抽血檢查，監測患者血磷、血鈣及iPTH 水平，之后，依照患者檢查結果調整其用藥量與用藥方式。

綜上所述，糖尿病腎病在我國患病人數較多，通過百令片聯合達格列凈片治療早期糖尿病腎病可獲取確切的療效，能夠改善患者的相關指標，將不良反應發生率降低，保護患者的腎臟，屬于治療糖尿病腎病的有效治療方案。