阿托伐他汀聯合拜阿司匹林在老年2 型糖尿病患者中的應用研究

孫瑤，孫琨

1.淄博市中心醫院全科醫學科，山東淄博 255036；2 淄博市中心醫院腎內科，山東淄博 255036

近年來， 隨著我國老年人口數量的增加，2 型糖尿病的發生率也不斷攀升， 現已成為影響老年人健康的重要公共衛生問題。有研究發現[1]，2 型糖尿病患者血管內皮功能具有不同程度的損傷， 且糖脂代謝異常一直是繼發心血管疾病的主要途徑， 長期糖脂代謝異常可以使動脈內膜脂質沉積，最終誘發冠心病、心肌缺血、心肌梗死等心血管事件。 因此，在合理控制血糖指標的基礎上， 積極防治老年2 型糖尿病患者的心血管事件十分必要。目前，他汀類藥物是美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）在相關降脂指南中主要推薦的一級心血管疾病預防用藥[2]。 阿托伐他汀屬于他汀類調脂藥物，可以減少膽固醇合成，提高低密度脂蛋白受體合成率，促使血脂水平降低[3]。 拜阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，其對血小板聚集具有顯著的抑制作用，可以有效預防血栓形成，降低心血管疾病風險[4]。 2017 年8 月—2018 年7 月該院采用阿托伐他汀與拜阿司匹林對48 例老年2 型糖尿病患者相關心血管事件進行預防，臨床取得了滿意的效果，且改善了患者血管內皮功能與炎癥指標，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

96 例研究對象均為該院收治的老年2 型糖尿病患者。 納入標準：符合世界衛生組織（WHO）在1999 年對2 型糖尿病制定的診斷標準；年齡≥60 歲；該院醫學倫理委員會對于該次研究內容進行審核與批準； 研究內容均向患者家屬進行充分告知，并取得知情同意權。 排除標準：合并糖尿病并發癥；急慢性感染；免疫系統、血液系統疾病；肝腎功能異常；心腦血管疾病；惡性腫瘤；1 個月內應用過抗凝與降脂藥物。 96 例老年2 型糖尿病患者以隨機數字表法劃分為兩組。 對照組48 例中男29 例，女19 例；年齡60～78 歲，平均（68.6±4.2）歲；糖尿病病程在2～18 年，平均（8.6±2.6）年；體質量指數（BMI）為21～27 kg/m2，平均為（24.8±1.2）kg/m2。 研究組48 例中男28 例，女20 例；年齡60～77 歲，平均（68.5±4.3）歲；糖尿病病程在2～18 年，平均（8.5±2.4）年；BMI 為21～27 kg/m2，平均為（24.4±1.5）kg/m2。 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者均遵醫囑接受基礎降糖治療， 且在治療期間注意適當運動、科學飲食。 研究組在對照組的基礎上應用阿托伐他汀鈣片（國藥準字H20051407；規格：10 mg×7 片）治療，口服，20 mg/次，1 次/d；拜阿司匹林腸溶片（國藥準字J20130078；規格：100 mg×30 片），口服，100 mg/次，1 次/d。 兩組治療時間均為6個月。

1.3 觀察指標

⑴比較兩組患者治療前與治療6 個月后下列幾項指標：①血糖水平：采集患者空腹狀態與餐后2 h 的外周靜脈血，使用自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）與餐后2 h 血糖（2 hPG）。②血脂水平：采集患者空腹狀態下外周靜脈血，以電化學發光法檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。 ③血管內皮功能：采集患者空腹狀態下外周靜脈血，以硝酸還原酶法檢測一氧化氮（NO）水平，以放射免疫法檢測內皮素（ET-1）水平。④炎癥指標：采集患者空腹狀態下外周靜脈血， 以酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、高敏C 反應蛋白（hs-CRP）與白介素-6（IL-6）水平。 ⑵隨訪2 年，觀察比較兩組心血管事件的發生情況，包括心肌梗死、不穩定心絞痛、心肌缺血、心源性死亡、心功能衰竭等。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析數據，計量資料用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料采用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者的糖脂代謝水平對比

治療前， 兩組FPG、2 hPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組TG、TC、LDL-C 水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.001），HDL-C 水平較對照組更高， 差異有統計學意義（P＜0.001），兩組FPG、2 hPG 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 治療前后兩組患者的糖脂代謝水平對比[（±s），mmol/L]

表1 治療前后兩組患者的糖脂代謝水平對比[（±s），mmol/L]

組別研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值FPG治療前治療后2 hPG治療前治療后TG治療前治療后TC治療前治療后HDL-C治療前治療后8.52±0.56 8.50±0.44 0.195 0.846 5.68±0.48 5.72±0.45 0.421 0.675 11.52±1.23 11.50±1.28 0.078 0.938 8.25±1.52 8.29±1.40 0.134 0.894 2.23±0.15 2.24±0.16 0.316 0.753 1.02±0.06 1.98±0.15 41.169＜0.001 5.35±0.42 5.34±0.40 0.119 0.905 2.80±0.30 5.29±0.40 34.502＜0.001 0.90±0.30 0.92±0.28 0.338 0.736 1.70±0.15 0.92±0.25 18.536＜0.001 LDL-C治療前治療后3.70±0.69 3.72±0.59 0.153 0.879 2.10±0.25 3.40±0.32 22.180＜0.001

2.2 治療前后兩組患者的血管內皮功能比較

治療前，兩組NO 與ET-1 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組NO 水平較對照組更高，差異有統計學意義（P＜0.001），ET-1 水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.001）。 見表2。

表2 治療前后兩組患者的血管內皮功能比較（±s）

表2 治療前后兩組患者的血管內皮功能比較（±s）

組別NO（ng/L）治療前治療后ET-1（μmol/L）治療前治療后研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值36.20±5.20 36.18±4.78 0.020 0.984 50.20±4.48 40.25±3.78 11.760＜0.001 78.54±5.65 78.41±4.98 0.120 0.905 60.47±5.88 68.22±6.25 6.257＜0.001

2.3 治療前后兩組患者的炎癥指標比較

治療前， 兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01）。 見表3。

表3 治療前后兩組患者的炎癥指標比較（±s）

表3 治療前后兩組患者的炎癥指標比較（±s）

組別研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值TNF-α（ng/L）治療前治療后hs-CRP（mg/L）治療前治療后48.22±5.65 48.30±4.85 0.074 0.941 23.52±3.85 30.65±4.85 7.977＜0.001 16.15±2.75 16.18±2.69 0.054 0.957 6.50±1.25 10.30±1.30 14.598＜0.001 IL-6（ng/L）治療前治療后25.35±3.52 25.30±3.48 0.070 0.944 13.85±2.05 19.52±3.12 10.523＜0.001

2.4 兩組患者心血管事件的發生情況比較

隨訪2 年，研究組發生不穩定心絞痛1 例，心肌梗死1 例； 對照組發生不穩定心絞痛5 例、 心肌梗死1例、心肌缺血1 例、心源性死亡1 例、心功能衰竭1 例。研究組心血管事件的發生率4.17%較對照組18.75%更低，差異有統計學意義（χ2=5.031，P=0.025）。

3 討論

2 型糖尿病是以高血糖為特征的遺傳代謝性疾病，而心血管病變是其最為常見的并發癥之一[5]。 據相關調查顯示[6]，2 型糖尿病患者心血管病的概率約為普通人群的3 倍以上，且因起病隱匿、進展緩慢，所以早期不易察覺，而晚期則會誘發心肌缺血、心肌梗死等嚴重事件。 因此，采取積極且有效的藥物治療方案，預防2型糖尿病患者的心血管事件十分必要。

糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗， 增加游離脂肪酸含量，導致血脂代謝紊亂，而血脂異常是此類群體發生血管并發癥的重要原因[7]。 阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶競爭性、選擇性抑制劑，其通過抑制膽固醇與肝內HMG-CoA 還原酶合成， 繼而調節循環血內脂蛋白與膽固醇水平[8]。同時，阿托伐他汀不僅具有降脂作用，且減少了動脈脂質沉積，抑制動脈硬化的發生[9]。 有研究發現[10]，2 型糖尿病患者心血管事件不僅受血脂水平的影響， 還與血栓形成、血小板過度激活有關，積極預防糖尿病患者血小板聚集，是阻斷動脈粥樣硬化進程的可靠手段。 拜阿司匹林屬于臨床常用的抗血小板類藥物， 其與環氧化酶內COX-1 的多肽鏈形成不可逆的乙酰化，促使COX失活，阻斷AA 向血栓烷A2 轉化，繼而對血小板聚集發揮出抑制作用[11]。該文研究結果顯示，治療后，研究組TG、TC、LDL-C 水平較對照組更低（P＜0.001），HDL-C水平較對照組更高（P＜0.001），兩組FPG、2 hPG 水平相近（P＞0.05）。 結果可見，阿托伐他汀與拜阿司匹林聯合治療能夠有效調節患者的血脂水平， 且未影響降糖治療的穩定性。

有學者研究發現[12]，2 型糖尿病與動脈粥樣硬化均為慢性炎癥性疾病，受血糖水平的影響，糖尿病患者可以引起血管脂質沉積，加重炎癥反應，損傷血管內皮，促使動脈粥樣化形成而誘發心血管事件。 TNF-α、hs-CRP、IL-6 均為臨床常見的炎癥因子指標，其中TNF-α可以提高靶細胞對于多類細胞生長因子的反應， 促進胰島素抵抗[13]。hs-CRP 可以反映局部與全身炎癥狀態，美國疾控中心與美國心血管學會提倡使用該指標評估糖尿病患者的心血管事件危險程度[14]。IL-6 具有介導T與B 細胞活化、分化與增殖，以及調節與激活免疫細胞的作用[15]。該文研究中，治療后研究組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平較對照組更低（P＜0.001）。 可見，兩組藥物聯合應用具有顯著的抗炎作用， 進一步抑制了動脈粥樣化進展。 此外，有研究認為[16]，2 型糖尿病患者在血管相關病變前，其血管內皮功能已發生損傷，而血管內皮功能的損傷可以加重動脈粥樣硬化。 ET-1 是由內皮細胞分泌的血管活性多肽，具有增強血管平滑細胞、成纖維細胞增殖與遷移的作用，并加厚血管壁，促進血管結構重塑[17]；NO 可以引起血管擴張，反映患者冠狀動脈內皮情況[18-20]。該文研究中，治療后研究組NO 水平較對照組更高（P＜0.001），ET-1 水平較對照組更低（P＜0.001），可見，兩種藥物聯合應用可以有效改善NO 與ET 分泌紊亂，減少內皮功能損傷。 此外，通過2 年時間的隨訪發現，研究組心血管事件的發生率4.17%較對照組18.75%更低（P＜0.05）。 結果說明，阿托伐他汀與拜阿司匹林聯合應用通過調節血脂，抑制動脈硬化進程，改善內皮功能與炎癥指標，可以有效預防心血管事件。

綜上所述， 阿托伐他汀與拜阿司匹林聯合治療對于老年2 型糖尿病患者心血管事件，具有顯著的預防作用，且改善了血管內皮功能、炎癥指標，適于臨床推廣。