恙蟲病伴骨髓嗜血現象1例*

張壺涵，周添榮，余艷，代鵬飛，段勇(昆明醫科大學第一附屬醫院醫學檢驗科，云南省檢驗醫學重點實驗室，昆明醫科大學第一附屬醫院臨床檢驗診斷省創新團隊，昆明650032)

恙蟲病是由東方立克次體引起，經恙螨叮咬傳播的自然疫源性疾病。恙蟲病伴骨髓嗜血現象的情況臨床少見，尤其當臨床表現不典型的恙蟲病伴骨髓嗜血現象時，臨床醫生診治難度增大，患者病情進展迅速，病死率增高。現報道1例恙蟲病伴骨髓嗜血細胞增多的患者，通過病史、臨床表現、實驗室檢查確診后，及時調整抗菌藥物應用方案，病情得到控制，隨訪2個月，病情無復發。

1 病例資料

患者，女，66歲，出生并定居于云南省昆明市。因“發熱6 d”于2019年8月入住昆明醫科大學第一附屬醫院感染科。患者訴2019年8月于夜間無明顯誘因出現全身酸痛，伴鼻塞，流清涕，自服復方氨酚烷胺片后癥狀無緩解，體溫逐漸升高，最高達39 ℃，發熱時感頭痛，曾至昆明市五華區人民醫院住院治療，住院期間予抗感染、補液治療后(具體治療不詳)，體溫仍反復升高。病程中患者精神、飲食、睡眠欠佳，大、小便正常，體重無明顯變化。查體：體溫38.9 ℃，脈搏74次/分鐘，呼吸18次/分鐘，血壓94/75 mmHg。未見皮疹、痂皮、潰瘍，全身淺表淋巴結未觸及明顯腫大，咽充血，扁桃體不大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心肺腹查體無異常，既往無特殊病史。流行病史：居住地干凈整潔，兩周前曾進食野梨。入院后實驗室檢查示：WBC 9.96×109/L，中性粒細胞百分比86.1%，淋巴細胞百分比9.6%，嗜酸性粒細胞百分比0%，血小板90×109/L。入院后考慮感染性發熱可能，予以哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g靜脈滴注，每8小時1次)治療2 d后，體溫高峰未下降，加用莫西沙星(0.4 g靜脈滴注，每天1次)治療。患者發熱情況未緩解，伴喘息明顯，遂調整哌拉西林/他唑巴坦為頭孢哌酮/舒巴坦(3 g靜脈滴注，每8小時1次)抗感染治療，予布地奈德(1 mg,bid,霧化吸入)、特布他林(1 mg,bid,霧化吸入)霧化平喘，甲潑尼龍(40 mg,qd,靜脈滴注)抗炎治療。以該方案治療8 d后，患者最高體溫較前有所下降，但全身酸痛及行為異常癥狀無緩解，并出現幻覺，遂完善頭顱CT、鐵蛋白、骨髓穿刺、血脂、凝血功能檢查。檢查結果回示：骨髓穿刺：嗜血細胞多見，嗜血細胞綜合征可能(圖1)；鐵蛋白5 299.6 μg/L；三酰甘油由1.77 mmol/L升至5.02 mmol/L，纖維蛋白原由3.1 g/L降至0.8 g/L；白細胞10.72×109/L，紅細胞3.32×1012/L，血紅蛋白102 g/L，血小板110×109/L；頭顱CT未見異常。考慮嗜血細胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)不能排外，遂追蹤觀察血象、凝血、肝腎功能、血脂指標，加用丙種球蛋白40 mg，qd靜脈滴注治療。由于我院檢測條件限制，SCD25及天然殺傷細胞活性未能檢測。患者發熱原因仍未明確，病情復雜，遂外送患者標本行宏基因組測序，具體檢測信息不詳，回報結果為：檢出東方立克次體。據此，臨床確診為恙蟲病，調整抗生素治療方案，予多西環素0.1 g，bid抗立克次體治療后，患者體溫下降，全身酸痛癥狀明顯緩解，癥狀消失快，一般情況好轉，遂出院。患者出院2個月后門診復查無異常。

圖1 嗜血細胞瑞氏-姬姆薩染色(×1 000)

2 討論

恙蟲病別名叢林斑疹傷寒，近年來我國恙蟲病發病率持續上升[1]。研究表明，恙蟲病是中國及印度等東南亞國家急性不明發熱的主要病因之一，恙蟲病對公共衛生的影響越發嚴重[2]。東方立克次體為恙蟲病病原體，在人類感染過程中，選擇性地以中小型血管內皮細胞為靶標，其基本病理變化是局灶性或播散性血管炎，如果沒有及時治療，感染將會累及各大系統[3]，導致預后差、病死率高。

恙蟲病以發熱起病，起病急，體溫快速上升，幾乎所有患者就診時都伴有發熱[4-5]，臨床表現通常為高熱、焦痂、潰瘍、皮疹和淋巴結腫大，易與其他地區性疾病混淆，與其他不明原因的發熱性疾病難以鑒別。焦痂是恙蟲病最具特征性的臨床表現，恙螨叮咬患者后于叮咬處形成焦痂或潰瘍，通常不痛不癢，且直徑多為4～10 mm，在臨床中一旦查體不細致很容易被忽略。

目前用于恙蟲病東方立克次體的血清學診斷的方法主要有：外斐反應、酶聯免疫吸附試驗、補體結合試驗、蛋白免疫印跡試驗、間接免疫熒光法等。其中，外斐反應陽性率低、無特異性且敏感性較低；酶聯免疫吸附試驗、補體結合試驗、蛋白免疫印跡試驗主要用于血清流行病學調查；間接免疫熒光法被世界衛生組織推薦為檢測立克次體的金標準方法，然而，在恙蟲病的早期感染階段應用間接免疫熒光法可能無法檢出病原體，且高成本、操作復雜、需要專業培訓等局限性使其在疫區的應用十分有限。綜上，血清學試驗不適合早期診斷。PCR技術所需標本量少、耗時短、特異性較強，基于PCR技術的分子生物學檢測方法成為國家疾控中心推薦的快速診斷方法。其包含常規PCR、復合式PCR、巢式PCR和實時熒光定量PCR。但當感染者進行抗感染治療后，可能無法檢出低載量的病原體。近年來，隨著高通量測序的快速發展，基于二代測序的宏基因組學是近年來研究的一個熱點。宏基因組學研究能快速、客觀地檢測患者樣本中的病原微生物(細菌、真菌、病毒、寄生蟲)。在2019年急危重癥感染應用專家共識中指出，宏基因組學研究對危重感染及疑難感染的診斷提供更好的診斷依據，具備極高的臨床應用價值[6-7]。基于東方立克次體專性細胞內寄生，僅有脂溶性高、能通過宿主細胞膜的抗菌藥物才能發揮作用，故臨床常用多西環素、氯霉素、大環內酯類等治療恙蟲病。

當體內T淋巴細胞功能失調，形成干擾素、腫瘤壞死因子、IL-6和IL-18等炎癥細胞因子瀑布，導致全身各組織器官的損傷及吞噬細胞的活化，最終產生骨髓嗜血現象。國內外研究表明，無論是HLH還是非HLH引起的骨髓嗜血現象中，病因以淋巴瘤、細菌和EB病毒感染所占比例較高，寄生蟲尤其是東方立克次體感染所致骨髓嗜血現象臨床少見[8-9]。本例患者以發熱起病，使用多種抗菌藥物治療無明顯好轉，外送宏基因組測序檢查結果提示東方立克次體，恙蟲病診斷明確。

本例中值得一提的是，正是由于該患者缺乏焦痂這一恙蟲病典型特征，且入院后每日查體未見焦痂或斑丘疹，故臨床醫生未考慮到恙蟲病的可能，未及早行相關檢查及治療，導致患者病情繼續進展，出現了骨髓嗜血現象，并伴隨胡言亂語、幻覺等精神癥狀。結合實驗室檢查示三酰甘油、血清鐵蛋白較前明顯升高，纖維蛋白原降低，并且骨髓細胞學檢查提示嗜血現象，符合HLH2004診斷標準中的4項：(1)體溫≥38.5 ℃，持續時間≥7 d；(2)高脂血癥和低纖維蛋白原血癥；(3)骨髓中有嗜血細胞但無惡性表現；(4)血清鐵蛋白明顯增高[10]，以致臨床醫生更傾向于HLH的診斷，治療方案以HLH為主。確診恙蟲病后，調整抗菌藥物應用方案，最終治愈患者。本例患者恙蟲病表現不典型，與其他感染性發熱類似，隨后病情進展，宏基因組學研究正適用于這類發熱原因不明、感染嚴重的患者。

總之，對臨床醫生來說，當遇到查體無焦痂，不明原因發熱，多種抗菌藥物治療后病情繼續進展，并出現嗜血現象的患者來說，恙蟲病的可能不應被忽視。出現嗜血現象后應進一步確定是否繼發HLH。此外，只要有可能，在這類病例中，應通過適當的基因分析研究排除原發性HLH的診斷。