芪貞顆粒對2型糖尿病患者脂代謝及hs-CRP、Hcy的影響

張丹 范朝華 張曾 袁莎莎 劉丞豪 劉瑤萍 楊宏杰

摘 要 目的：探討芪貞顆粒對2型糖尿病（T2DM）患者脂代謝、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）的影響及意義。方法：選取60例T2DM患者隨機分成治療組和對照組各30人。在原降糖治療基礎上，分別加用芪貞顆粒和對照藥，療程12周。觀察治療前后患者血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、hs-CRP、Hcy水平的變化，評價其對T2DM 患者心腦血管疾病高危因子的調節作用。結果：經12周治療后，治療組氣虛證候、TG、TC、LDL-C、hs-CRP水平較對照組改善更顯著，而兩組間HDL-C、Hcy水平變化無統計學差異。結論：芪貞顆粒健脾益氣可以明顯改善T2DM患者臨床癥狀，通過改善患者體內的慢性炎癥狀態，調節血脂，從而可能有助于延緩患者動脈硬化的進程。

關鍵詞 2型糖尿病 芪貞顆粒 脂代謝 高敏C反應蛋白 同型半胱氨酸 氣虛

中圖分類號：R286； R587.1 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）07-0044-04

*基金項目：上海市科學技術委員會中醫引導類項目（17401935400）

Effect of Qizhen granule on lipid metabolism， hs-CRP and Hcy in patients with type II diabetes*

ZHANG Dan**， FAN Zhaohua， ZHANG Zeng， YUAN Shasha， LIU Chenghao， LIU Yaoping， YANG Hongjie***（Department of Endocriology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of TCM， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effect of Qizhen granule on lipid metabolism， high sensitive C reactive protein （hs-CRP） and homocysteine in patients with type 2 diabetes （T2DM）. Methods： Sixty patients with T2DM were randomly divided into a treatment group and a control group with 30 cases each. On the basis of the original hypoglycemic treatment， Qizhen granules and control drugs were added and the course of treatment was lasted for 12 weeks. The changes of the levels of serum triglycerides， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， hs-CRP and homocysteine were observed before and after treatment to evaluate their regulatory effects on high risk factors of cardiovascular and cerebrovascular diseases in patients with T2DM. Results： After 12 weeks of treatment， Qi deficiency syndrome， TG， TC， LDL-C and hs-CRP levels were improved more significantly in the treatment group than the control group， but there were no significant differences in HDL-C and homocysteine levels between the two groups. Conclusion： Qizhen granule can obviously improve clinical signs and symptoms and regulate blood lipid by improving chronic inflammation in patients with T2DM， which may be of benefit to delaying the progress of arteriosclerosis in patients.

KEy WORDS type 2 diabetes； Qizhen granule； lipid metabolism； hs-CRP； Hcy； Qi deficiency

2型糖尿病（T2DM）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease， CHD）的等危癥，可直接促進心血管疾病的發生和發展，致死率及致殘率高[1]。有研究顯示，近3/4的糖尿病患者伴有心血管并發癥[2]，因此，對T2DM及時干預，改善代謝源性的心血管病危險因子，對心血管疾病的防治具有非常重要的意義。

T2DM屬于祖國醫學“消渴”病的范疇。中醫對消渴的論述頗豐，自古臨床多以“陰虛燥熱立論”，以“三消論治”。然而當今糖尿病的病因病機與古時有異。課題組認為“脾主運化”在消渴的發病中占重要地位，認為消渴患者常脾氣虛弱，運化無力，從而痰濁內生，瘀血停滯，痰瘀互結發為T2DM消渴及其變證，故以芪貞顆粒健脾益氣治療T2DM。前期研究已顯示，芪貞顆粒可通過改善胰島素抵抗調節患者血糖，本研究進一步通過觀察其對T2DM患者脂代謝、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等變化，探討芪貞顆粒對心血管疾病高危因子的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年12月60例就診于本院內分泌科患者，所有患者符合入組標準，隨機分為治療組和對照組，每組30例。其中治療組：男13人，女17人，平均年齡（58.20±6.12）歲，平均病程（7.57±3.07）年；對照組：男14人，女16人，平均年齡（58.70±5.90）歲，平均病程（7.37±3.62）年。兩組治療前性別、年齡、病程、甘油三酯（triglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、hs-CRP、Hcy水平等均無統計學差異（P>0.05），具有可比性。觀察期間，兩組均無脫落病例。

西醫診斷標準[3]：糖尿病癥狀+隨機血漿葡萄糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）或空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）≥126 mg/dl（7.0 mmol/L）或糖耐量實驗中服糖后2 h血糖（2hPG）≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）。糖尿病分型采用WHO（1999年）的分型體系[4]。

中醫氣虛證診斷標準：參考2002年版《中藥新藥臨床研究指南原則》[5]。主癥：氣短、乏力、神疲、脈虛。次癥：自汗、懶言、舌淡。具備主癥2項及次癥1項即可診斷。

納入標準：符合上述中西醫診斷標準的T2DM患者。近3個月單純西藥治療血糖控制在6.0 mmol/L≤FPG≤9.0 mmol/L；2hPG≤15.0 mmol/L，且降糖方案無變動。年齡：18～75歲。自愿參加并簽署知情同意書。

排除標準：T2DM患者接受胰島素、胰島素增敏劑治療者；心肌梗死、心力衰竭或不穩定心絞痛患者；有卒中史者；腎功能不良，血肌酐>177 μmol/L者；嚴重肝功能損害，ALT或AST>3倍正常指標者；孕婦或哺乳期婦女；精神疾病、腫瘤、血液系統患者。

1.2 研究方法

治療組：原降糖治療基礎上加用芪貞顆粒（黃芪30 g、靈芝15 g、女貞子9 g、烏梅9 g），芪貞顆粒每日2次、每次1包，飯前服用。對照組：原降糖治療基礎上加用對照藥物（對照藥物以芪貞顆粒相應組成藥物1/10劑量，加以調味劑和賦形劑，制成與芪貞顆粒用藥外觀、口味相似的顆粒制劑），對照藥物每日2次、每次1包，飯前服用。試驗用藥由專人保管，對研究者、患者均設盲。顆粒劑由四川新綠色藥業有限公司生產（批號：20171225）。療程均為12周。

1.3 觀測指標

生化指標：所有患者在治療前后均在早上空腹采血，抽取約10 ml靜脈血，采血管靜置30 min，以2 500轉/min速度離心20 min，抽取上層血清于標記好的EP管中備測。偶聯酶促反應測定TG，采用酶法測定TC，直接法測定HDL-C、LDL-C，免疫比濁法測定hs-CRP，酶循環法測定Hcy。以上均由由本院檢驗科醫生使用全自動檢查儀器Beckman Coulter AU5800檢測。

中醫證候評分：入組時及用藥12周后，按無，輕，中，重的分層標準，主證分別予計0、2、4、6分，次證分別予計0、1、2、3分。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 兩組治療前后中醫證候總積分比較

經12周治療后，治療組和對照組的中醫證候總積分均較治療前明顯下降（P<0.01），且治療組較對照組下降更顯著（P<0.01，表1）。

2.2 兩組治療前后脂代謝指標的比較

經12周治療后，治療組TG、TC、LDL-c顯著下降（P<0.01），HDL-C明顯上升（P<0.05），具有統計學意義；對照組TG較治療前改善（P<0.05），TC、 HDL-C、LDL-C治療前后無差異（P>0.05）；治療組TG、TC、LDL-C較對照組降低更明顯（P<0.05），而兩組間HDL-C變化無統計學差異（P>0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后hs-CRP及Hcy的比較

經12周治療后，治療組和對照組hs-CRP均下降（P<0.01），且治療組較對照組下降更明顯（P<0.05）。兩組治療前后Hcy無明顯變化（P>0.05，表3）。

3 討論

T2DM患者并發心血管疾病的危險程度是非糖尿病人群的2～5倍，約75%的患者受累于CHD，且合并CHD的患者預后相對較差[6]。糖尿病患者的脂代謝紊亂和慢性炎癥反應是發生CHD的重要危險因素。糖尿病患者長期存在的胰島素功能紊亂，伴隨糖、脂、蛋白質代謝異常，損傷血管內皮細胞，促進炎癥反應，刺激血小板活性，使血液處于高凝狀態，導致脂質斑塊的形成[7-8]。研究認為，T2DM合并CHD的患者，常常表現為廣泛彌漫性的動脈硬化病變，導致預后比單純CHD患者差[9]。

血脂異常被學者認為是CHD發生的獨立危險因素之一。有研究發現，T2DM患者存在明顯胰島素抵抗，常伴有脂代謝紊亂，且高血糖和高血脂常相互影響，造成惡性循環，加速動脈粥樣硬化的進程，增大CHD發生的風險，且與CHD的病情程度相關[10-12]。血脂譜常表現為TG、TC、LDL-C水平異常升高，HDL-C下降。本研究結果顯示，治療組和對照組患者脂代謝狀態與之符合。芪貞顆粒可降低T2DM患者的TG、TC、LDL-C水平、升高HDL-C水平，結合我們前期研究顯示其可降低患者血糖，提示芪貞顆粒可輔助改善糖尿病患者的血脂，這可能與糖尿病糖脂代謝相互作用機制相關。芪貞顆粒通過調節糖脂代謝，從而可能減緩患者血管病變的發生發展。

長期的低炎狀態和血管內皮功能障礙的相關，在血管脂質斑塊形成，動脈粥樣硬化的演變過程中具有重要的促進作用[13]。hs-CRP是全身非特異性炎癥反應的一項血清標志物，敏感度高，該蛋白可誘使巨噬細胞攝入低密度脂蛋白，增加泡沫細胞數，產生血栓前組織因子，影響脂質斑塊的穩定性，還可刺激CD4+細胞的生成，造成和加重內皮細胞損傷[14]。hs-CRP升高所反應的炎癥活躍程度可能是造成斑塊形成、不穩定和斑塊破裂的重要原因。血清hs-CRP是臨床評估動脈心腦血管疾病的指標之一。本研究結果發現，芪貞顆粒可降低糖尿病患者的hs-CRP水平，療效明顯優于對照組，說明其尚有改善患者炎癥狀態的作用。

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的中間產物之一，作為是血栓性血管疾病的一個獨立危險因素，其含量升高能引起動脈平滑肌細胞增生，激活凝血因子Ⅳ的活性，增加血小板黏附能力，導致血管斑塊的形成，因此與心腦血管疾病的發生密切相關[15-16]。然而，本研究發現治療組和對照組的Hcy均無明顯改善，考慮原因可能與本研究的樣本量不大、治療時間不足有關，在此研究基礎上需進一步擴大樣本量，調整治療周期，增加相關指標檢測，以明確該顆粒劑在防治動脈硬化方面的療效。

糖尿病屬中醫“消渴”，從病因上看，由于現代社會環境、飲食結構、體力活動、工作壓力大的變化，導致情志失調，肝失疏泄，脾胃氣機升降失調，脾胃運化功能失健；同時“脾主肉”，現代人久坐缺乏運動，四肢肌肉不得以舒展，久則傷脾，脾失運化；外加嗜食肥甘厚膩或長期服藥；最終導致的脾氣虛弱，運化無力，脾不散精，從而痰濁內生，瘀血停滯，痰瘀互結發為2 型糖尿病消渴及其變證。

芪貞顆粒以健脾益氣為先導，使氣行濁散以治消渴。從研究結果可以發現，該顆粒可以明顯改善患者臨床癥狀，亦可通過健脾益氣化濁之功，調節患者血脂。進一步的機制探索中，提示該顆粒可通過改善T2DM患者體內的慢性炎癥狀態，調節血脂，從而可能有助于延緩患者動脈硬化的進程。

參考文獻

[1] Rydén L， Grant PJ， Anker SD， et al. ESC Guidelines on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD： the Task Force on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology （ESC） and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes（EASD）[J]. Eur Heart J， 2013， 34（39）： 3035-3087.

[2] 劉艷秋， 髙美華， 李紅林， 等. 糖尿病及糖尿病并發冠心病患者血清sP-selectin、sE-selectin水平變化及意義[J].中國免疫學雜志， 2015， 31（9）： 1245-1249.

[3] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國糖尿病雜志， 2014， 22（8）： 2-42.

[4] Alberti K， Zimmet P. Definition， diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1： diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J]. Diabet Med， 1999， 15（7）： 539-553.

[5] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指南原則（試行）[M]. 北京：中國醫藥科技出版社， 2002： 237； 362-364.

[6] Wang J， Ai XB， Wang F， et al. Efficacy of ezetimibe combined with atorvastatin in the treatment of carotid artery plaque in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease[J]. Int Angiol， 2017， 36（5）： 467-473.

[7] 吳秋蓉， 邵新宇. 2 型糖尿病患者發生頸動脈粥樣硬化的影響因素分析[J]. 江蘇醫藥， 2017， 43（5）： 347-349.

[8] 劉曉潔， 梅濤， 麻紅艷， 等. 單純2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成及其穩定性影響因素分析[J]. 吉林大學學報（醫學版）， 2018， 44（2）： 350-355.

[9] 彭瑩瑩， 李華， 焦文君， 等. 老年2 型糖尿病合并冠心病冠脈病變的特征[J]. 中國實用醫刊， 2017， 44（14）： 21-23.

[10] Conway DS， Thompson NR， Cohen JA. Influence of hypertension， diabetes， hyperlipidemia， and obstructive lung disease on multiple sclerosis disease course[J]. Mult Scler， 2017， 23（2）： 277-285.

[11] 常盼， 張曉萌， 王西輝， 等. 利拉魯肽對老年2型糖尿病合并高脂血癥患者內皮功能和免疫功能的影響[J]. 河北醫學， 2020， 26（3）： 433-438.

[12] Schneider CA， Pfister R. Treatment of stable coronary artery disease in type II diabetes mellitus： drugs， coronary intervention and bypass surgery[J]. Dtsch Med Wochenschr， 2015， 140（9）： 657-662.

[13] 聶紅， 張小瑜， 楊亞男， 等. 阿托伐他汀對糖尿病并頸動脈粥樣硬化患者血脂水平、生活質量的影響[J]. 武警后勤學院學報（醫學版）， 2018， 27（11）： 924-928.

[14] 梁魏昉， 吳凡， 聶明， 等. Hcy、血脂、超敏C反應蛋白與老年高血壓冠心病的相關性[J].深圳中西醫結合雜志， 2018， 28（6）： 67-69.

[15] 李諾飛. 血清同型半胱氨酸和C-反應蛋白聯合檢測在冠心病患者診斷中的價值分析[J].中國衛生檢驗雜志， 2018， 28（9）： 1096-1098.

[16] 張秀萍， 鐘誠. 血清同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白和血尿酸與2型糖尿病合并冠心病患者冠狀動脈病變的相關性分析[J]. 解放軍醫藥雜志， 2018， 30（3）： 35-38.