重復經顱磁刺激治療復雜性區域疼痛綜合征研究進展

張毅韜 邱曉 白玉龍

摘 要 復雜性區域疼痛綜合征是一組多因素疼痛疾病，臨床上表現為與痛相伴隨的多種臨床癥狀，常向受累肢體的遠端放射，超出某一特定神經或神經根的支配范圍，嚴重影響患者的生活質量和工作能力。減輕患者的疼痛、幫助其早日恢復正常生活能力是復雜性區域疼痛綜合征治療的首要目標。重復經顱磁刺激作為一種無創的治療手段，在復雜性區域疼痛綜合征的治療中發揮了較好的作用，但其療效的持久性和適用的廣泛性仍需進一步研究。本文對重復經顱磁刺激應用于復雜性區域疼痛綜合征的治療進展進行綜述。

關鍵詞 重復經顱磁刺激 復雜性區域疼痛綜合征 康復治療

中圖分類號：R493； R745 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）07-0008-05

*基金項目：上海市寶山區科學技術委員會科技創新專項資金項目（7-E-31）；上海市科學技術委員會科研項目（17511107802）

Progress in the treatment of complex regional pain syndrome with repetitive transcranial magnetic stimulation*

ZHANG Yitao1**， QIU Xiao2， BAI Yulong1，2***

（1. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Department of Rehabilitation， North Hospital of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China）

ABSTRACT Complex regional pain syndrome （CRPS） is a group of multi-factor pain diseases and is clinically manifested as a variety of clinical symptoms accompanied by pain， often radiating to the distal end of the affected limbs， beyond the range of a specific nerve or nerve root， which seriously affects the quality of life and work ability of patients. Alleviating the pain of patients and helping them early recover their normal life ability are the primary goals of the treatment of CRPS. As a non-invasive treatment， repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） plays a good role in the treatment of CRPS， but its durability and applicability need further study. This article reviews the progress in the application of rTMS in the treatment of CRPS.

KEy WORDS repetitive transcranial magnetic stimulation； complex regional pain syndrome； rehabilitation

1 復雜性區域疼痛綜合征

復雜性區域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome， CRPS）是出現于身體局部區域的一種疼痛綜合征，臨床表現為身體局部的疼痛和與疼痛相伴隨的多種臨床癥狀，常向受累肢體的遠端放射，超出某一種特定神經或神經根的支配范圍，嚴重影響患者的生活質量和工作能力[1-2]。

CRPS的疼痛區域有明顯的自主神經功能紊亂和炎癥反應，這是其與其他慢性疼痛疾病的重要區別之一。CRPS的臨床表現復雜多樣，一些患者的患肢可出現嚴重的痛覺過敏或超敏現象，其患處皮膚顏色和溫度、汗液分泌、毛發指甲的生長情況均可與健側有明顯差異，還可出現水腫、營養不良、運動受限、肌力下降、震顫、肌張力障礙、本體感覺功能減退和精細運動能力降低等[3-5]。目前國內外主要采用美國2013年版CRPS臨床診斷和治療指南[6]對CRPS進行診斷。

根據有無周圍神經損傷的證據，CRPS可分為Ⅰ型與Ⅱ型，其中Ⅰ型曾稱為反射性交感神經性營養不良，特發或者繼發于其他損傷，過去一般認為其不伴神經損傷。最近相關研究表明，部分Ⅰ型CRPS患者也可能存在神經微損傷[7]。CRPS Ⅱ型曾稱為灼性神經痛，一般由明確的神經損傷引起。然而，這2類型的臨床表現往往十分相似，因而周圍神經損傷在CRPS中所起到的作用與機制目前尚不清楚[2，8]。

CRPS的發生機制目前尚不明確，大多數研究者認為CRPS的發生與多因素相關。針對CRPS的一系列研究發現，包括局部軟組織損傷[9]、周圍神經系統的損傷和敏化[9]、中樞神經系統的炎癥反應及敏化[10]、缺血再灌注損傷[11]、皮質重組[12]、交感神經障礙[13]、自身免疫[14]、花生四烯酸代謝異常[15]和遺傳因素[16]等在內的諸多因素，均與CRPS的發生發展有關。

減輕患者的疼痛程度、幫助患者改善日常生活能力是治療的首要目標。臨床上應用于CRPS的治療的方法種類繁多，主要包括物理治療、作業治療、心理治療、藥物治療、傳統醫學治療、特殊干預等多個方面。而重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）作為一種無創的特殊干預治療手段，近年來受到廣泛關注。其在緩解CRPS疼痛程度、改善患者生活質量等方面發揮了較好的作用，在2014年版重復經顱磁刺激指南中，治療CRPS屬于Ⅱ級證據，C類推薦[17]。

2 rTMS

rTMS是一種利用交變的脈沖磁場刺激中樞神經系統的技術，由Barker等[18]于1985年首創。rTMS基于電磁感應原理，治療時發出的時變磁場可穿透頭皮和顱骨，在顱內產生感應電流，從而引出運動誘發電位并改變皮質神經細胞的膜電位和電活動，使之產生感應電流，調節目標大腦皮質的興奮性，影響腦內及相關遠隔部位代謝和神經電活動，從而引起一系列生理生化反應，是一種安全、有效、無創的治療手段[19-20]。

rTMS的刺激頻率可分為高頻和低頻2種，低頻治療可降低大腦局部的興奮性，高頻治療則可提高大腦局部的興奮性。此外，其還可改善大腦局部的循環和代謝、調節神經網絡等，達到治療目的[21]。

3 rTMS在CRPS中的應用

3.1 刺激參數

低頻rTMS降低大腦局部的興奮性、血流和代謝，可使對側大腦的興奮性相對提高、血流相對增加和代謝相對加快，而高頻rTMS則能直接提高大腦局部的興奮性、增加局部血流和加快局部代謝，從而直接改善疼痛。OConnell等[22]指出，低頻rTMS治療慢性疼痛是無效的，而高頻rTMS在短期緩解疼痛方面則有一定的效果。目前，國內外針對CRPS的rTMS研究報道均采用10 Hz高頻rTMS于疼痛肢體對側/腦卒中等顱內原發病的患側初級運動區（M1區）進行治療，Pleger等[23]應用10 Hz高頻rTMS于患者患肢對側M1區進行治療，10例患者中有7例疼痛明顯減輕，而在屏蔽磁場后對受試者進行假rTMS治療，其疼痛則沒有明顯緩解。在輸出強度選擇上，既往研究多采用患者運動閾值（motor threshold， MT）的80%～110%，每次治療脈沖數則一般在2 500～3 000個。

3.2 治療時間與治療頻率

利用rTMS治療CRPS的文獻中，多以每天1次、每周5次的頻率進行治療，總的療程持續時間則各有不同。潘蓉蓉等[24]對40例腦卒中后CRPS患者進行每周5 d、持續6周的治療，治療組治療6周后與治療前相比、治療組與假治療組相比，其疼痛視覺模擬評分法（VAS）、Fugl-Meyer量表（FMA）、日常生活活動能力量表（ADL）評分均有明顯改善。而Picarelli等[25]對23例CRPS患者的研究則選擇了每周5 d、持續2周的治療，其研究發現2周內患者的疼痛即有十分明顯的改善，然而這種對疼痛的改善效果在治療結束后1周內就會逐漸消退。不過，也有大量的臨床及動物研究證明rTMS治療效應可在刺激停止后持續長達數周，往往給予的治療時間越長，則治療效應的持續時間也越長[26]。目前一般認為，rTMS的療程不宜小于10 d，治療時間越短，疼痛改善程度越差，治療結束后其治療效果的持續時間也越短。

3.3 治療靶點的選擇

目前，針對CRPS的rTMS研究均選擇疼痛肢體的對側/腦卒中等顱內原發病的患側M1區進行治療，目前還沒有rTMS在其他腦區治療CRPS的報道。rTMS治療慢性疼痛的磁刺激靶點主要有4個，即初級運動區、前額葉背外側區、島葉和第二軀體感覺區。Lefaucheur等[27]進行的薈萃分析顯示，對慢性疼痛對側M1區進行rTMS治療有效，且與對患側M1區進行低頻rTMS治療相比，對疼痛對側M1區進行高頻rTMS治療的效果更為顯著。而針對前額葉背外側區、島葉和第二軀體感覺區的rTMS治療是否可改善神經病理性疼痛等慢性疼痛目前尚不明確[22，28]。

3.4 治療效果

目前國內外rTMS治療CRPS的相關研究較少，經檢索，相關文獻共有3篇。總的來看，rTMS治療CRPS的短期療效較為理想，可以很好地改善患者的疼痛程度、情感狀態和生活能力，但有關其長期療效是否持續、治療人群的廣泛性等方面還需進一步研究。

Pleger等[23]對病灶位于某一側手部的CRPSⅠ型患者的rTMS治療效果進行了研究，刺激靶點定位于患肢對側M1區，刺激頻率為10 Hz，刺激強度為110% MT，每刺激1.2 s暫停10 s，共刺激120個脈沖。接受單次rTMS治療的10例受試者中，有7例疼痛程度有明顯改善，且緩解程度差異有統計學意義。7例緩解的受試者疼痛開始緩解的平均時間在刺激后30 s，而在刺激后15 min疼痛緩解達到最大程度。與之相反，接受假rTMS治療的受試者，其治療前后的疼痛程度差異則沒有統計學意義。然而研究也發現單次rTMS治療維持的時間較短，大約從刺激后45 min開始，受試者的疼痛程度又會回復至治療前水平。

Picarelli等[25]則對23例病灶位于上肢的CRPSⅠ型患者進行了連續治療2周、每周治療5次的rTMS研究，每次治療刺激強度定為100% MT，每刺激10 s暫停60 s，一次共刺激2 500個脈沖，分別在治療前、每天接受治療后以及治療結束后1周和3個月時，對患者VAS、McGill疼痛問卷（MPQ）、健康調查簡表-36（SF-36）和漢密爾頓抑郁量表評分進行評估。結果顯示，與假rTMS組相比，接受rTMS的受試者VAS評分顯著降低且有統計學意義，而VAS降低最多的時刻為第10次rTMS治療后，證明治療越久，其對疼痛改善的程度越明顯。同時，rTMS也對受試者的情感產生了良好的影響，其MPQ、SF-36量表的情感項和感覺項目均有明顯改善，提示rTMS對受試者情感方面帶來了較積極的變化。然而，在治療結束后1周以及3個月的隨訪中發現，這種對疼痛和情感的積極作用沒有持續。

潘蓉蓉等[24]則將40例腦卒中后CRPS患者分為治療組和假治療組，每組20例。治療組進行連續治療6周、每周治療5次的rTMS研究，每次治療刺激強度定為80% MT，每刺激3 s暫停8 s，每次共刺激3 000個脈沖，分別于治療前、治療后4周、治療后6周對受試者進行VAS、FMA、ADL評估。結果顯示，與組內治療前比較，治療組治療4周及6周后的VAS評分顯著降低、FMA評分及ADL評分顯著升高，而假治療組治療4周及6周后的VAS評分與治療前的差異無統計學意義，假治療組治療4周后的FMA評分、ADL評分與治療前的差異也無統計學意義，治療6周后的FMA評分、ADL評分則高于治療前，但治療4周、6周后，假治療組的VAS評分、FMA評分、ADL評分改善程度均較治療組差，其差異有統計學意義。這一結果提示，rTMS治療除了可改善CRPS患者疼痛程度外，也有利于其生活能力和卒中后肢體偏癱功能的恢復。不過該研究未在治療后對患者進行隨訪，無法得知治療效果是否可長期持續。

3.5 rTMS可能的作用機制

rTMS對CRPS的鎮痛機制目前尚不明確，可能涉及多個方面。

3.5.1 調節疼痛環路興奮性

rTMS高頻治療可提高大腦局部的興奮性，低頻治療則降低大腦局部的興奮性[29]。在針對CRPS的治療中，rTMS通過作用于M1區，改變負責疼覺識別和調制的大腦功能區的活動，以此達到鎮痛作用，其機制可能與突觸的長時程增強（long term potentiation，LTP）和長時程抑制（long term depression，LTD）有關，也可能參與到中樞的疼痛調節系統中進而達到鎮痛作用[30]。

既往研究顯示，在各種常用的腦刺激技術中，激活的通常是通路中的纖維而非局部細胞體[31-32]，因此，rTMS等腦刺激技術的作用機制以神經環路的激活與潛在的遠程效應作為理論模式，而非以局部腦興奮或抑制為主。已有功能性磁共振（MRI）成像研究證實，通過對M1區進行rTMS，可調節涉及前扣帶回皮質、丘腦、島葉、額葉皮質、前運動皮質和初級運動皮質區等相關腦區的疼痛環路的興奮性，從而產生鎮痛效果。

除了調控傳統的疼痛環路外，rTMS也可能參與到對疼痛相關的情感、認知與情緒方面腦功能的調節中。TMS刺激單側初級運動皮質誘導雙側痛閾的增加可以被納洛酮（一種類阿片受體拮抗藥）阻斷，而注射納洛酮可以顯著減少由高頻rTMS刺激運動皮質引起的鎮痛作用，相關結果都證實了該作用有內源性阿片類物質系統的參與[33]。

此外，既往對卒中后偏癱患者的研究[34-36]也發現，病灶側高頻rTMS可以對運動傳導通路產生易化作用，促進突觸生成和皮質功能重建，進而實現運動功能的康復。而CRPS患者常合并運動功能障礙，運動功能的提高可改善其生活質量，與rTMS的鎮痛作用相輔相成。

3.5.2 促進脊髓背角感受傷害性傳輸的抑制性控制強化或恢復

除誘導皮質或腦深部靶點的突觸后興奮或抑制外，rTMS還可通過“逆行截擊”到達傳出神經出現的神經結構，調控脊髓背角的功能，促進其對感受傷害性傳輸的抑制性控制強化或恢復[37-38]。腦干卒中或脊髓損傷患者對運動皮質rTMS應答的低效性[39]也進一步強化了該假說。

3.5.3 優化神經遞質水平

rTMS可促進內源性阿片、神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和腦源性神經營養因子等神經遞質的分泌[40]，從而改善疼痛。

3.5.4 增強神經系統的可塑性

rTMS通過重復、連續、有規律的刺激產生積累效應，能興奮更多水平方向的神經元，進而影響刺激局部和功能相關遠隔區域的大腦功能，實現皮質功能性重建[41]。

3.6 rTMS的安全性

rTMS治療應用于臨床已有數十年，在嚴格遵循治療指征的前提下進行rTMS基本是安全的。其不良反應主要為頭痛，偶有聽力減退，極少見誘發癲癇。對有癲癇病史者應當慎用高頻rTMS治療，必須使用時也需在治療室配備搶救人員和設備。在進行rTMS治療時，醫患雙方均應佩帶耳罩或耳塞以保護聽力；而對于體內有金屬植入物或起搏器等類患者，應禁止rTMS治療[42]。

在針對CRPS的rTMS治療的3項研究中，Picarelli[25]報告了1例接受rTMS治療的受試者在接受第7次治療時出現過一次癲癇全面性發作。該受試者既往無癲癇病史，在癲癇發作后密切隨訪18個月未再發生第2次發作。除此之外，3項研究中的治療組其他受試者與假治療組全體受試者均未發生嚴重的不良反應。考慮到目前研究的樣本量均較小，rTMS治療CRPS的安全性還需要進一步的研究。

4 展望

已有研究證實，通過外科手術并對運動皮質進行刺激，即運動皮質電刺激（motor cortex stimulation， MCS），可對CRPS疼痛產生鎮痛作用，同時也對改善患者的感覺和運動癥狀有效[43]。與MCS相比，rTMS作為一種非侵入性、可替代手術進行皮質刺激的治療手段，其對于藥物治療不佳的慢性病理性疼痛患者而言，在臨床上的地位正變得越來越重要[44-45]。現有的研究已經證實，高頻rTMS對患者疼痛與情感具有明顯的改善作用[23-25]，為今后rTMS更廣泛地應用于治療CRPS臨床實踐提供了很好的依據和參考。

然而，目前針對rTMS治療CRPS的研究數量仍然較少，有許多方面需要開展進一步的研究加以充實。①現有的研究樣本量較少、隨訪時間不足，特別是沒有足夠的臨床證據證明rTMS對CRPS患者疼痛和生活質量有長期改善作用。②現有的rTMS治療參數各不相同，除了均使用高頻10 Hz刺激患肢對側/腦卒中患側M1區外，不同的研究，其治療時間、刺激強度、刺激序列的制訂等均各不相同，尚未發現最優的治療方案，也沒有對rTMS治療CRPS的個體化方案形成共識。③除M1區外，尚無對rTMS刺激前額葉背外側區、島葉和第二軀體感覺區治療CRPS的研究，這些腦區經磁刺激后對CRPS癥狀的影響尚不明確。④目前的研究基本局限于CRPSⅠ型患者，對CRPSⅡ型的rTMS研究還是空白。

目前，有關rTMS對CRPS治療作用的機制尚不明確，需要進一步研究rTMS在神經網絡興奮性和調節方面的相關病理生理學機制，可與其他影像技術結合（如PET或功能性MRI）來闡明區域性神經網絡的活性。動物研究可以更深入地將細胞學、神經生理學和神經藥理學的研究與rTMS相結合來明確各種作用機制，從基因表達受體和基質的調節、信號的改變以及藥物-rTMS的相互作用等方面進一步深入探索。

綜上，目前還需要更多高質量、大樣本、隨訪時間足夠的研究，進一步明確rTMS對CPRS的治療作用及其機制。

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