肉瘤樣腎癌34例臨床病理特征及預后分析

肖若陶，徐楚瀟，陸 敏，劉 承，馬潞林

(北京大學第三醫院：1.泌尿外科；2.病理科，北京 100191)

腎細胞癌占成人惡性腫瘤的3%左右，是第3常見的泌尿系腫瘤，發病率逐年遞增[1]。總體而言，局限性腎癌經手術治療后預后較好，5年生存率達85.8%～90.1%[2]。肉瘤樣分化是腎癌的一種罕見的病理特征，在所有腎癌中占5%左右[3]，合并肉瘤樣分化的腎癌通常稱為肉瘤樣腎癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,sRCC)。與普通腎癌病理類型不同，sRCC的預后極差，多數患者在1年內出現腫瘤轉移而死亡[4]。然而，目前國內關于sRCC的報道仍然少見。為進一步加強對此類疾病的認識，本研究回顧性分析2015年1月至2020年7月于北京大學第三醫院手術治療的34例sRCC患者的臨床病理及預后資料，以指導臨床診療決策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本組患者共34例。男性26例，女性8例。年齡為33～82歲，平均年齡為(56.32±9.93)歲。平均身體質量指數(body mass index,BMI)為(23.09±3.16)，范圍16.44～29.41。初診時7例為無癥狀體檢發現，有癥狀者27例，其中首發癥狀為血尿者13例、腰痛者8例、腹部腫塊者1例、乏力納差等非特異性癥狀者5例。美國麻醉醫師協會(American society of anesthesiologists,ASA)分級1級者6例、2級者24例、3級者4例。

1.2 治療方法術前所有患者行胸片、腹部超聲及泌尿系增強計算機斷層掃描(computed tomography，CT)檢查，依據影像學結果對合并瘤栓的患者參照Mayo分級標準進行分級[5]，對懷疑遠處轉移的患者行正電子發射斷層顯像(positron emission tomography,PET-CT)明確。本組患者均成功接受手術治療。17例接受腹腔鏡手術，17例接受開放手術。所有患者均行根治性腎切除術(伴或不伴瘤栓取出術)，手術時間為73～561 min，平均手術時間為(309.38±116.21)min。中位術中出血量為650(10～4 700)mL。

術后所有標本使用甲醛進行固定。病理標本由1位病理醫師負責檢查及報告，另1位高年資病理醫師負責審核。病理組織學分型采用2016年世界衛生組織(world health organization，WHO)腎細胞癌病理分類標準，細胞核分級采用2016年WHO/ISUP核分級標準(4例患者因確診于2015年，病理報告采用2004版本WHO分類標準及Fuhrman核分級標準)[6]。

1.3 術后隨訪對所有患者進行門診或電話隨訪。推薦患者術后1年內每3個月復診1次，此后每6個月復診1次。每次復診常規行實驗室和影像學[胸部X片、泌尿系超聲、CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)]檢查，對未在門診復診的患者進行電話隨訪。對術前合并轉移或術后發生復發轉移的患者使用舒尼替尼或索拉菲尼進行靶向治療。

2 結 果

2.1 影像學結果腫瘤位于左側13例(38.2%)、右側21例(61.8%)，腫瘤直徑為3.8～20.0 cm，平均直徑為(9.71±3.50)cm。泌尿系增強CT腫物影像學特點：①平掃呈軟組織密度，形態不規則，與正常腎臟界限不清，少部分腫物內部含鈣化灶(6/34)；②增強后腫物呈富血供表現，動脈期腫物呈明顯不均勻強化，部分中間可見無強化壞死區域(18/34)；③靜脈期之后強化程度較前減低(圖1)。29例(85.3%)患者影像學發現腎靜脈或下腔靜脈瘤栓，其中0級瘤栓7例(20.6%)、Ⅰ級瘤栓12例(35.3%)、Ⅱ級瘤栓6例(17.6%)、Ⅲ級瘤栓1例(2.9%)、Ⅳ級瘤栓3例(8.8%)。此外3例(8.8%)患者術前經PET-CT檢查證實遠處轉移，其中1例合并雙肺及肝臟多發轉移，2例合并骨轉移。

A:平掃可見右腎巨大腫物(11 cm×9 cm×10 cm)，呈軟組織密度影，內部可見點狀鈣化灶，平均CT值約31.9 Hu；B:動脈期腫物呈明顯不均勻強化，內部可見無強化壞死區域，平均CT值61.9 Hu；C:靜脈期腫物強化較動脈期減弱，平均CT值為55.7 Hu；D:冠狀位可見腫物與正常腎組織界限不清，呈侵襲性生長。圖1 sRCC患者泌尿系增強CT圖像

2.2 病理學結果病理切片經HE染色，鏡下見腫瘤組織可呈雙相分布，包含腎細胞癌成分和肉瘤成分各占一定比例。肉瘤成分在鏡下表現為多形性梭形細胞和巨細胞，排列緊密且不規則，可呈漩渦樣或巢狀排列(圖2)。本組患者組織學類型為透明性細胞癌31例(91.2%)、乳頭狀細胞癌2例(5.9%)、未分類癌1例(2.9%)。鏡下主要成分的核分級為2級者7例(20.6%)，3級者2例(5.9%)，4級者24例(70.6%)。可見壞死者25例(73.5%)、腎竇侵犯者30例(88.2%)、腎周脂肪囊侵犯者9例(26.5%)、腎上腺侵犯者5例(14.7%)、淋巴結轉移者12例(35.3%)。

白色箭頭所指為壞死區域。圖2 sRCC患者病理鏡下觀(HE，×200)

2.3 預后情況28例(82.4%)患者獲得隨訪資料，隨訪時間為1～50個月，中位隨訪時間為10個月。本組患者生存情況如圖3所示，16例(47.1%)患者隨訪過程中出現死亡，中位總體生存時間為14個月，1年和2年總體生存率為57.1%和32.1%。20例(58.8%)患者隨訪過程中出現腫瘤轉移，單發轉移10例(肺轉移6例、骨轉移2例、腦轉移2例)，全身多發轉移8例，另2例轉移部位不明確。中位無進展生存時間為14個月，1年和2年無進展生存率為50.7%和27.1%。

圖3 sRCC患者生存曲線

3 討 論

1968年FARROW等[7]學者發現一種腎癌在鏡下表現為多形性梭形細胞和巨細胞的混合成分，與肉瘤表現類似，將此類腎癌命名為“肉瘤樣腎癌”，隨后sRCC也被歸為獨立的組織學類型。而后研究發現，在腎癌傳統組織學類型中均可出現肉瘤樣成分，因此1997年美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)將sRCC從腎癌組織學類型中移除，視為腎癌的一種特殊病理學特征，sRCC占總體腎癌的5%左右[3,8]。

據文獻報道90%以上的sRCC患者初診時會伴隨臨床癥狀，其中以腰痛(51.0%)、血尿(22.0%～34.7%)及體重減輕(18.0%～22.6%)等癥狀為主[3-4,9-10]，與本組患者表現類似。約有20%的患者在初診時已發生遠處轉移，常見的轉移部位包括肺(34.6%～71.0%)、骨(13.0%～44.0%)、淋巴結(25%)等[3-4,10]。影像學上，一項回顧性研究對比了20例sRCC和25例腎臟透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)患者術前CT資料，發現sRCC相比ccRCC患者腫瘤的平均體積更大(7.7vs.5.0 cm，P=0.003)[11]，sRCC的瘤體周圍伴隨更多新生粗大的血管(P<0.001)，瘤體強化也更加不均勻(P<0.001)[11]。然而，sRCC在臨床表現及影像學上無特異性表現，其診斷依賴于術后病理學結果。

sRCC在光鏡下通常可見腎細胞癌來源的上皮成分及肉瘤成分，2種成分各占一部分比例。肉瘤成分在光鏡下表現為排列致密的多形性梭形細胞或巨細胞團塊，呈巢狀或漩渦狀分布，細胞核染色明顯，具有極高的核分裂象。約有90%的sRCC鏡下可見壞死成分，約30%可見血管侵犯，其中15%可見伴有橫紋肌樣分化[3-4,12]。本組患者出現壞死的比例為73.5%，與文獻報道相近，此外出現腎上腺侵犯和淋巴結轉移的概率高達14.7%和35.3%，提示sRCC具有極高的侵襲性。部分sRCC在鏡下可完全呈肉瘤樣表現，難以同尿路上皮腫瘤肉瘤樣分化、腎上腺腫瘤肉瘤樣分化及未分化脂肪肉瘤等疾病相鑒別，此時可通過PAX2、PAX8等腎癌免疫組化標記物染色進行鑒別[13]。隨著二代測序技術的發展，sRCC的突變特征也逐步被發現。2016年BI等[14]學者針對21例伴有肉瘤樣分化的腎透明細胞癌的上皮成分、肉瘤成分及癌旁組織進行全外顯子測序，發現上皮成分與肉瘤成分共享41.7%的突變位點，其中最高的突變位點為WH、PBRM1、PTEN和SETD2。隨后該研究也揭示了TP53是肉瘤成分最常見的基因突變類型，占總體成分的31.6%，而在配對的腎癌上皮成分中并未發現類似結果[14]。此外，肉瘤成分在BAP1(10.5%)和ARID1A(15.7%)等腫瘤驅動基因上表達也增加[14]。后續相關實驗也進一步揭示了sRCC在VHL、C10orf113、BAP1、TMEM97、CALML3、IL15、PTEN及TP53、NF2、RELN等位點的突變特點[15]，給sRCC的分子生物學診斷提供了相應理論依據。

即使是局限性腎癌，如合并肉瘤樣分化在術后5～26個月內仍有近80%患者出現腫瘤復發[4,16]。當sRCC術前合并轉移時，行減瘤術后1、3、5年腫瘤特異性生存率僅為33.7%、10.8%、6.2%[17]。本組患者術后1年內存活率和無進展生存率分別僅有57.1%和50.7%，術后2年降至32.1%和27.1%。無論是在細胞因子時代還是靶向治療時代，sRCC的輔助治療一直未取得重大突破。直至如今免疫治療時代，研究發現sRCC無論在PD1和PDL1的表達上，亦或是腫瘤相關淋巴細胞的浸潤上，均較普通病理類型腎癌高[18-19]。隨后進行了相應臨床試驗：一項CheckMate214臨床試驗結果顯示，74例伊匹單抗聯合納武單抗相較于65例舒尼替尼單藥，高危sRCC的中位無進展生存率(26.5個月vs.5.1個月，P=0.009 3)、完全緩解率(18.9%vs.3.1%)、局部緩解率(41.9%vs.20.0%)及中位生存時間(未達vs.14個月)均有顯著提高[20]；另一項Keynote-426前期臨床試驗針對105例sRCC的研究，結果顯示sRCC患者使用帕博利珠單抗聯合阿西替尼相較于舒尼替尼單藥，客觀緩解率(58.8%vs.31.5%)、完全緩解率(11.8%vs.0%)及1年腫瘤無進展生存率(57.0%vs.26.0%)均有提高[21]。研究者對目前臨床試驗結果進行薈萃分析顯示，sRCC使用免疫治療相較于舒尼替尼單藥，客觀緩解率(50.0%vs.20.0%,RR=2.15,P<0.001)顯著提高，并且能夠降低40%的腫瘤進展率(HR=0.56，P<0.001)和總體死亡率(HR=0.56，P=0.001)[22]。然而目前臨床試驗納入的研究對象為轉移性腎癌，各項試驗結果數據仍存在一定差異，對局限性sRCC是否進行免疫治療目前證據不充分，因此需要更多循證醫學證據來挖掘免疫治療在sRCC中的運用價值。

綜上所述，sRCC是一種較為罕見的腎癌類型，此類患者在臨床表現及影像學上并無明顯特異性表現，疾病的診斷主要依據病理學檢查。sRCC的預后極差，中位無進展生存時間及總體生存時間僅1年左右。目前免疫治療有望給sRCC患者帶來生存獲益，但仍需要更多證據證實其治療價值。