T1高危膀胱癌保留膀胱綜合治療方法的療效評價

李志輝，張國輝，關亞偉，滕競飛，賈卓敏，高 峰，艾 星

(解放軍總醫院第七醫學中心泌尿外科，北京 100700)

非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌可視為一種慢性疾病，腫瘤進展結果不盡相同，需要嚴格定期隨訪以及不斷治療，其復發率超過80%，疾病進展率超過45%[1]。而對于高危非肌層浸潤性膀胱癌(多發或高級別、Tis),僅有不到50%的患者可以保留膀胱[2]。對于膀胱灌注化療或免疫治療效果不佳的患者則需要膀胱全切。由于高危非肌層浸潤性膀胱癌的高復發性，疾病進展情況以及部分患者不愿膀胱全切，在此我們探討經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)后膀胱灌注化療基礎上加用髂內動脈灌注化療對T1高危膀胱癌的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年2月至2019年5月解放軍總醫院第七醫學中心泌尿外科收治的124例TURBT術后診斷為T1高危膀胱癌患者的臨床和隨訪資料。納入標準：①年齡、性別不限；②TURBT術后診斷為非肌層浸潤性膀胱癌，高級別，分期T1N0M0；③簽署知情同意書；④臨床資料完整。排除標準：①膀胱頸部、前壁及輸尿管口腫瘤；②合并其他惡性腫瘤；③不能理解本研究的程序和方法，拒絕簽署知情同意書；④臨床資料不完整。將患者分為綜合治療組和對照組(即常規治療組):綜合治療組46例，應用TURBT+膀胱灌注化療+髂內動脈灌注化療方案;對照組78例，應用TURBT+膀胱灌注化療方案。兩組具體情況見表1。

1.2 治療方案

1.2.1手術治療 所有患者均在全身麻醉下施行TURBT，切除過程中保持膀胱半充盈狀態，避免膀胱穿孔，切除深度至肌層，以肉眼未見異常終止，切除范圍為距腫瘤邊緣至少1 cm,切除滿意后電灼基底部創面徹底止血，電切環套取出標本，滅菌注射用水500 mL膀胱沖洗。

1.2.2膀胱灌注化療 手術結束24 h內給予即刻膀胱灌注化療。化療藥物采用注射用吡柔比星(深圳萬樂)，按40 mg/m2標準將其溶于50 mL 體積分數為5%的葡萄糖注射液中注入膀胱，保留30 min左右，每周1次，6～8周后改為每月1次，灌藥時間總長為1～1.5年。

1.2.3髂內動脈灌注化療 在與患者及家屬充分溝通并獲得同意后選用髂內動脈灌注化療方案。該方案選用吡柔比星40 mg/m2、氟尿嘧啶注射液1.0 g/m2及羥基喜樹堿30 mg/m2[3]，于導管室采用Seldinger技術，經雙側髂內動脈，分別將化療藥物注入膀胱動脈。該方案按照常規于術后1周內開始，每月1次連續3次。髂內動脈灌注化療后予以充分水化、預防嘔吐等對癥處理3 d，并于化療1周后復查血常規及肝腎功能。

1.3 臨床隨訪及監測方法術后2年內每3個月復查血常規、尿常規、肝腎功能、泌尿系超聲、胸片(有條件者安排胸部CT掃描)及膀胱鏡檢查。第3年開始改為每6個月復查1次。

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況比較兩組患者平均發病年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數目、是否為初發比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較 [例(%)]

2.2 兩組復發情況比較綜合治療組無復發率(91.3%)明顯高于對照組(39.7%)，差異有統計學意義(P=0.000，表2)。

2.3 兩組疾病進展情況比較綜合治療組無疾病進展率(95.7%)高于對照組(80.8%)，差異有統計學意義(P=0.020，表2)。

表2 兩組患者復發、進展情況比較 [例(%)]

2.4 毒副反應髂內動脈灌注化療全身反應輕，其中6例患者有輕微消化道反應，對癥處理1～2 d后基本消失。6例患者1周后復查血常規提示輕度骨髓抑制，觀察2周后自行恢復正常。1例患者白細胞數降低明顯，給予對癥治療后2周內白細胞數指標恢復正常。

3 討 論

膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌，非肌層浸潤性膀胱癌依據復發風險及預后不同又可分為低危、中危、高危3組。其中高危非肌層浸潤性膀胱癌指的是多發或高復發、T1、G3(高級別)、原位癌[3]。低、中危非肌層浸潤性膀胱癌復發或繼續進展為肌層浸潤性膀胱癌的風險較低，高危非肌層浸潤性膀胱癌則明顯升高。

非肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段為TURBT，術后輔以膀胱灌注化療或免疫治療。盡管膀胱灌注化療藥物種類很多，如表柔比星、吡柔比星、羥基喜樹堿、絲裂霉素等，非肌層浸潤性膀胱癌仍然有很高的復發率，尤其是高危患者[4]。目前來說，對于T1高危膀胱癌的一線治療方法首選免疫治療，即應用卡介苗(bacille calmette-guerin,BCG)，但BCG因其費用、副作用等問題在國內應用具有很大局限性，因此T1高危膀胱癌患者在術后多采用膀胱灌注化療或早期行膀胱根治性切除術。膀胱灌注化療對于T1高危患者療效欠佳，而早期采用膀胱全切所帶來的生活質量明顯下降使得多數患者難以接受，因此有必要尋找一種替代方法來治療T1高危膀胱癌以減少其復發和進展的風險。

1989年KUBOTA首次引入動脈化療治療膀胱癌，近年來在膀胱灌注化療基礎上加用髂內動脈化療治療高危非肌層浸潤性膀胱癌也不斷取得了滿意療效。FAN等[5]回顧性分析了59例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者在TURBT術后膀胱灌注化療基礎上聯合髂內動脈灌注化療(順鉑和表柔比星)，對照組33例患者在TURBT后僅采用膀胱灌注化療；經過5年隨訪，加用髂內動脈化療組與對照組復發率分別為30.5%和54.5%(P=0.028)。LIU等[6]對比了5年間62例T1高危膀胱灌注化療聯合髂內動脈(吉西他濱加順鉑)以及141例高危T1期患者使用膀胱灌注化療，復發率分別為55.6%和86.1%(P=0.087)，疾病進展率分別為24.6%和67.2%(P=0.006)。SUN等[7]研究了142例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者在TURBT術后膀胱灌注化療基礎上聯合髂內動脈灌注化療(順鉑和表柔比星)。經過5年隨訪，膀胱灌注化療加用髂內動脈化療組與僅用膀胱灌注化療組復發率分別為29.1%和42.9%(P=0.01)，疾病進展率分別為15.6%和25.3%(P=0.039)。本研究中綜合治療組(TURBT+膀胱灌注化療+髂內動脈化療)與對照組(TURBT+膀胱灌注化療)復發率分別為8.7%和60.3%(P=0.000)，綜合治療組與對照組疾病進展率分別為4.3%和19.2%(P=0.020)，綜合治療方案明顯降低了T1高危患者復發及進展的風險。

本研究動脈灌注化療思路與上述幾項研究一致，均是通過向支配腫瘤的動脈血管灌注化療藥物，這樣不僅能提高藥物在腫瘤組織中的濃度，還能減少化療藥物帶來的全身藥物毒性，但本研究腫瘤復發與進展率與既往研究相比均有所降低，我們認為有以下幾點原因：①本研究選用了以周期非特異性藥物(吡柔比星)為主、周期特異性藥物(氟尿嘧啶注射液、羥基喜樹堿)為輔的化療方案，避免選用腎毒、致嘔吐性大的順鉑以及骨髓抑制、肝腎功能損害明顯的甲氨蝶呤[8]；②在髂內動脈灌注化療操作中針對患側膀胱動脈遠端采用明膠海綿碎屑作非永久性栓塞，使得化療藥物能較長時間保留在手術區域，更能增加局部化療療效；③本文T1高危患者排除了膀胱頸部、前壁及輸尿管口處腫瘤，我們經驗認為該位置腫瘤動脈化療效果不佳，從解剖學上理解為該位置腫瘤并非單一受膀胱動脈支配。

TURBT后膀胱灌注化療基礎上加用創傷小、副作用低、療效確切的髂內動脈灌注化療方案，對于T1高危膀胱癌患者收益明顯，該方案能最大限度彌補手術不足所致腫瘤細胞殘留以及降低潛在盆腔淋巴結轉移等風險，以避免疾病繼續進展至肌層浸潤性膀胱癌。當然，本研究的確還有其局限性，如例數尚少，隨訪時間仍較短，長期療效有待進一步觀察，增加經濟支出等，我院行髂內動脈灌注化療一次住院費用約1萬元，對于部分患者確實存在一定經濟壓力。

綜上所述，T1高危膀胱癌患者行TURBT后可以考慮在膀胱灌注化療基礎上加用髂內動脈灌注化療，拋開經濟因素，該方案療效明顯，副作用少，患者易于接受，可減少腫瘤復發及進展風險，最大限度避免膀胱全切。