血清TK1、AFP及CHI3L1預測放療后原發性肝癌患者預后的臨床價值

謝雯凈，梁 猛

十堰市太和醫院/湖北醫藥學院附屬醫院腫瘤科，湖北十堰 442000

原發性肝癌(PLC)是臨床常見的惡性腫瘤，其病死率位于我國消化系統惡性腫瘤的第三位[1]。由于PLC患者早期缺乏特異性的臨床表現，多數患者在確診時已失去手術治療指征。對于無法采取手術治療的PLC患者，經導管肝動脈化療栓塞是臨床首選方案，但此方案難以徹底清除腫瘤病灶，遠期療效不理想。隨著精確放療技術的成熟，出現了越來越多可用于PLC患者經導管肝動脈化療栓塞后的輔助治療方案，并在臨床應用中取得了較好的效果[2]。采用血清腫瘤標志物評估惡性腫瘤患者的預后是目前臨床研究的熱點。研究證實，胸苷激酶1(TK1)、甲胎蛋白(AFP)及殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)均是PLC的血清腫瘤標志物[3]。但目前關于上述3項指標對PLC患者預后的預測價值鮮有報道。本研究回顧性分析了本院收治的行立體定向放療的PLC患者的臨床資料，探討了血清TK1、AFP及CHI3L1對患者預后的預測價值。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院2017年1月至2019年6月收治的行立體定向放療的97例PLC患者的臨床資料。PLC診斷標準參照《CSCO原發性肝癌診療指南》[4]。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)經組織病理學檢查確診為PLC；(3)經導管肝動脈化療栓塞后行立體定向放療；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)合并嚴重心、肺、腎等器官功能異常；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并自身免疫性疾病、血液疾病或嚴重感染；(4)對放療不耐受。根據治療后1年PLC的復發轉移情況將患者分為復發轉移組(42例)與未復發轉移組(55例)。復發轉移組中男27例，女15例；年齡37～74歲，平均(63.39±4.78)歲。未復發轉移組中男36例，女19例；年齡39～72歲，平均(63.50±4.91)歲。復發轉移組與未復發轉移組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。根據治療后1年的生存情況將患者分為生存組(67例)、死亡組(30例)。生存組中男41例，女26例；年齡37～68歲，平均(63.01±4.50)歲。死亡組中男22例，女8例；年齡39～74歲，平均(63.65±4.97)歲。生存組與死亡組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1血清TK1、AFP、CHI3L1水平檢測 所有患者入院時采集空腹靜脈血5 mL，2 500 r/min離心12 min，分離血清并保存于-70 ℃冰箱中。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清TK1、CHI3L1水平，試劑盒均購買于杭州普望生物技術有限公司。采用羅氏Cobase 602電化學發光儀檢測血清AFP水平。

1.2.2立體定向放療 所有患者經導管肝動脈化療栓塞4周后行立體定向放療。患者取仰臥位，固定體膜，根據 LISPEED VCT 64排CT機(西門子公司)掃描定位，勾勒出腫瘤靶體積，以腫瘤靶體積外放10 mm為計劃靶區，采用Elekta synergy 6120型放療儀(醫科達醫療器械有限公司)配套計劃系統指定臨床放療方案，放療劑量為50%等劑量曲線，癌灶周邊劑量為4 200～4 800 cGy，分12次，每日1次，連續照射。

1.3評價指標 比較復發轉移組與未復發轉移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平。比較死亡組和生存組血清TK1、AFP、CHI3L1水平。分析血清TK1、AFP及CHI3L1對放療后PLC患者復發轉移及生存情況的預測價值。

2 結 果

2.1復發轉移組與未復發轉移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較 復發轉移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平均明顯高于未復發轉移組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 復發轉移組與未復發轉移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較

2.2生存組與死亡組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較 死亡組血清TK1、AFP、CHI3L1水平均明顯高于生存組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 生存組與死亡組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較

2.3血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者復發轉移的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，TK1的最佳截斷值為9.87 pmol/L，預測放療后PLC患者復發轉移的曲線下面積(AUC)為0.741；AFP的最佳截斷值為239.83 ng/mL，預測放療后PLC患者復發轉移的AUC為0.794；CHI3L1的最佳截斷值為102.69 ng/mL，預測放療后PLC患者復發轉移的AUC為0.782；3項指標聯合預測放療后PLC患者復發轉移的AUC為0.847，高于各項指標單獨預測。見圖1、表3。

表3 血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者復發轉移的預測價值

圖1 血清TK1、AFP、CHI3L1預測放療后PLC患者復發轉移的ROC曲線

2.4血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者生存情況的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，TK1的最佳截斷值為10.32 pmol/L，預測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.770；AFP的最佳截斷值為240.19 ng/mL，預測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.765；CHI3L1的最佳截斷值為113.78 ng/mL，預測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.859；3項指標聯合預測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.936，高于各項指標單獨預測。見表4、圖2。

表4 血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者生存情況的預測價值

圖2 血清TK1、AFP、CHI3L1預測放療后PLC患者生存情況的ROC曲線

3 討 論

PLC在我國高發，調查顯示，我國PLC患病人數占全球PLC患病人數的50%，且隨著近年來我國人口老齡化問題的不斷加重，PLC發病率呈逐年上升的趨勢，已成為危害我國居民生命健康的一大殺手[5]。現階段PLC的發病機制尚未完全明確，考慮可能與環境因素、肝炎、肝硬化等有關。相關文獻報道，對無法進行手術切除的PLC病灶，經導管肝動脈化療栓塞是公認的治療PLC最有效的手段[6]。但僅采取單一的經導管肝動脈化療栓塞，術后腫瘤細胞血供可能通過側支循環或栓塞血管再通，造成腫瘤復發，治療效果并不理想。放射生物學認為肝臟是多個功能單位并聯構成的“并型”器官，對放療存在明顯的體積效應。隨著放療技術逐漸成熟，經導管肝動脈化療栓塞聯合定向放療已被證實可最大程度消滅殘留癌栓，改善患者預后[7]。

血清腫瘤標志物在臨床中已廣泛用于評估惡性腫瘤患者的預后。AFP是PLC常用的血清腫瘤標志物，已被作為PLC診斷的重要依據[8]。研究指出，AFP具有復雜的生物學功能，在PLC的發生、發展過程中高表達，而由PLC細胞表達的AFP存在促進腫瘤細胞生長及抑制免疫系統的雙重作用[9]。但由于AFP在肝臟良性病變，如肝硬化、慢性肝炎等中也呈現高表達狀態，故AFP單獨檢測診斷PLC的價值有限，而AFP用于評估PLC患者預后的研究也較少。本研究結果顯示，復發轉移組血清AFP水平均明顯高于未復發轉移組，死亡組血清AFP水平均明顯高于生存組。通過ROC曲線分析AFP單獨檢測對放療后PLC患者預后的預測價值，結果顯示，AFP預測放療后PLC患者復發轉移的AUC為0.794，預測生存情況的AUC為0.765，可見AFP對放療后PLC患者的預后具有一定的預測價值。

研究指出，TK1是DNA合成過程中的關鍵酶，同時也是與腫瘤細胞增殖關系密切的血清腫瘤標志物之一[10]。腫瘤細胞過度增殖是腫瘤發生的第一步，因此檢測TK1水平可在一定程度上評估惡性腫瘤的發生風險[11]。在健康人群體內血清TK1水平極低，而在大多數惡性腫瘤患者中其水平升高[12]。由于TK1單獨診斷PLC的靈敏度不足，因此其并非PLC診斷的首選標志物，但其在輔助診斷或評估PLC患者的預后中有一定價值。本研究中復發轉移組血清TK1水平明顯高于未復發轉移組，死亡組血清TK1水平明顯高于生存組，可見不同預后的PLC患者血清TK1水平存在差異。采用ROC曲線分析其預測價值，結果顯示，TK1預測放療后PLC患者復發轉移的AUC為0.741，預測生存情況的AUC為0.770，提示TK1對放療后PLC患者的預后具有一定的預測價值。

CHI3L1是一種由中性粒細胞、腫瘤細胞及巨噬細胞等分泌的糖蛋白，被證實在組織重塑和炎性反應中具有重要作用[13]。CHI3L1在肝臟中的表達遠高于其他組織。研究顯示，血清CHI3L1水平隨肝臟炎性反應的加重而逐漸升高，可作為鑒別肝臟良性病變及PLC的標志物[14]。本研究結果顯示，復發轉移組血清CHI3L1水平明顯高于未復發轉移組，死亡組血清CHI3L1水平明顯高于生存組。ROC曲線分析結果顯示，CHI3L1預測放療后PLC患者復發轉移的AUC為0.782，預測生存情況的AUC為0.859。CHI3L1、TK1、AFP聯合預測放療后PLC患者復發轉移的AUC為0.847，預測生存情況的AUC為0.936，預后評估價值高于各指標單獨檢測。

綜上所述，血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者的預后具有一定的預測價值，可用于臨床預后評估。