結外NK/T細胞淋巴瘤患者治療前紅細胞分布寬度與預后的關系研究*

廖鈺霖，張開炯，羅懷超，張 莉，王東生，余思思

四川省腫瘤醫院研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院:1.檢驗科;2.腫瘤內科，四川成都 610042

結外NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)是一種罕見的惡性非霍奇金淋巴瘤[1]，具有明顯的地域差異性，多見于東南亞國家，歐美國家少見，男女患病比例約為2∶1[2-3]。ENKTL常原發于鼻腔及咽喉部以上部位，具有特異性的病理特征[4]，侵襲性強，臨床表現多樣，常規化療易產生耐藥，容易復發，大多數患者預后較差[5-6]，因此，及時準確地評估患者的預后狀況尤為重要。目前，ENKTL的預后評估尚未達成統一共識，臨床常用的預后評估模型有國際預后指數(IPI)和韓國預后指數(KPI)，但均缺乏特異性。近年來越來越多的研究顯示，紅細胞分布寬度(RDW)和腫瘤的預后相關，已有研究報道RDW可作為彌漫大B細胞淋巴瘤的預后評估指標[7-9]，但關于RDW與ENKTL患者預后關系的研究較少。本研究回顧性分析191例在本院初治的ENKTL患者的臨床資料，以探討RDW與ENKTL患者療效及預后的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2009—2017年在本院診治的ENKTL患者的臨床資料，所有患者均經病理檢查及免疫組織化學檢測確診，符合世界衛生組織(WHO)造血與淋巴組織惡性腫瘤病理與遺傳學分類及診斷標準。排除標準：非首次治療患者；初始治療前或治療時合并其他惡性腫瘤的患者。本研究共納入191例患者，其中男134例，女57例；年齡15～86歲，中位年齡44歲；>60歲者32例，≤60歲者159例。本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.2方法 收集研究對象年齡、性別、美國東部腫瘤合作組體能狀況評分(EOCG PS評分)、IPI評分、KPI評分、Ann Arbor分期、B癥狀、結外受侵部位、放化療方案，以及治療前RDW、C反應蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)等實驗室指標。對納入的研究對象進行隨訪，隨訪方式為門診或電話隨訪，每3個月跟蹤隨訪1次，隨訪時間截至2020年5月20日。根據國際惡性淋巴瘤療效評價標準[10]判斷治療效果，包括完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，有效為CR+PR，無效為SD+PD。繪制治療前RDW預測隨訪截止時患者預后(死亡、存活)的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計算RDW的截斷值為46.2，根據截斷值將所有研究對象分為高RDW組(84例)和低RDW組(107例)，比較兩組臨床特征、治療方案、治療效果，分析影響ENKTL患者預后的危險因素。

1.3統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行數據分析。計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；采用Cox比例風險回歸模型進行危險因素分析；采用Kaplan-Meier法進行生存曲線分析，并用Log-rank檢驗進行比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1低RDW組與高RDW組臨床特征比較 兩組ECOG PS評分及IPI評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 低RDW組與高RDW組臨床特征比較[n(%)]

組別nAnnArbor分期Ⅰ/Ⅱ期Ⅲ/Ⅳ期IPI評分0～1分≥2分KPI評分0～1分≥2分LDH>240U/L低RDW組107103(96.3)4(3.7)86(80.4)21(19.6)67(62.6)40(37.4)29(27.1)高RDW組8481(96.4)3(3.6)53(63.1)31(36.9)60(71.4)24(28.6)20(23.8)P1.0000.0090.2190.621

2.2低RDW組和高RDW組治療方案及治療效果比較 兩組治療方案與治療效果比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 低RDW組和高RDW組治療方案及治療效果比較[n(%)]

2.3影響ENKTL患者預后的危險因素分析 單因素分析結果顯示，ECOG PS評分≥2分、結外受侵部位>2個、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI評分≥2分、KPI評分≥2分、RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L(5.63 mg/L為納入研究對象CRP水平的中位數)是ENKTL患者不良預后的影響因素(P<0.05)。將以上指標納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，結果顯示，RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L是ENKTL患者不良預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響ENKTL患者預后的危險因素分析

2.4ENKTL患者的生存曲線分析 191例ENKTL患者3年、5年生存率分別為75.4%、68.6%。高RDW組3年、5年生存率分別為65.5%、39.8%，低于低RDW組的83.2%、70.7%(P<0.05)；高CRP組(CRP>5.63 mg/L)3年、5年生存率分別為54.7%、32.6%，低于低CRP組(CRP≤5.63 mg/L)的78.2%、66.5%(P<0.05)。高、低水平RDW、CRP患者的生存曲線分別見圖1、2。

圖1 高、低水平RDW患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 高、低水平CRP患者的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

以往RDW常用于貧血的鑒別診斷，但近年來RDW得到了更為廣泛的研究和應用。多項研究發現，RDW與心血管疾病、急性肺栓塞、糖尿病、腎臟疾病、肝臟疾病和慢性阻塞性肺疾病等多種疾病的病死率及一般人群的總體死亡率有關[11-16]。還有研究證實，RDW可作為腫瘤預后的一項預測指標[8]。本研究納入的191例ENKTL患者中，與高RDW組相比，低RDW組3年及5年生存率均較高，反映了RDW水平與ENKTL患者的預后有密切關系,低水平RDW患者的預后更佳，多因素分析結果證明，高水平RDW是ENKTL患者不良預后的獨立危險因素。本研究還發現，CRP作為廣泛使用的炎癥指標，與ENKTL患者的預后有關，這與LI等[17]的研究結果相符。腫瘤發生前后常出現炎癥改變，炎癥細胞在腫瘤微環境中釋放各種信號分子，作為腫瘤細胞增殖、活化和遷移的效應因子，腫瘤相關炎性反應被認為是腫瘤發生、發展的一個顯著特征，因此，炎癥相關標志物常作為腫瘤患者預后的預測因子[18]。SALVAGNO等[13]發現，RDW與超敏C反應蛋白和紅細胞沉降率這兩個常用的炎癥指標密切相關。也有研究證實，在健康人群和彌漫大B細胞淋巴瘤患者中，RDW與CRP水平均具有相關性[19-20]。此外，腫瘤患者的預后和營養狀況息息相關，當清蛋白、鐵、葉酸和維生素B12等營養物質缺乏時，會造成紅細胞生成和代謝障礙，從而影響RDW水平[21]，因此，不同RDW水平的ENKTL患者預后存在明顯差異。

已有研究顯示，影響ENKTL患者預后的相關因素包括年齡、Ann Arbor分期、ECOG PS評分、LDH水平和原發灶侵襲、轉移等。本研究單因素分析結果顯示，ECOG PS評分≥2分、結外受侵部位>2個、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI評分≥2分、KPI評分≥2分、RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L是ENKTL患者不良預后的影響因素(P<0.05)，與文獻報道基本相符[22]。本研究中年齡、LDH水平均不是影響ENKTL患者預后的因素，與部分研究結果不一致[23-24]，考慮可能與納入研究的樣本量不同、病例選擇差異等有關。此外，LDH水平常在腫瘤轉移及侵襲時升高，而本研究Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期患者納入較少可能是導致LDH未納入預后危險因素的原因。

綜上所述，治療前RDW、CRP水平升高是影響ENKTL患者預后的獨立危險因素，提示臨床可通過檢測RDW、CRP水平的變化來評估患者預后，并制訂個體化的治療方案。但本研究尚存在一些不足，如樣本中Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期的患者納入較少，為單中心研究等，后期還需建立多中心、大樣本的臨床研究以驗證。