蜂王漿生物學功能研究進展

劉一冰，吳德群，藺哲廣，吉 挺*

(1.揚州大學動物科學與技術學院，揚州 225009； 2. 揚州市婦幼保健院檢驗科，揚州 225002)

蜂王漿(royal jelly, RJ)是青年工蜂(5～15日齡)頭部上顎腺和咽下腺共同分泌的淡黃色漿狀物，是飼喂蜂王、3 日齡內工蜂和雄蜂幼蟲的特殊營養物質[1]。蜂王漿是決定蜜蜂級型分化的關鍵物質，能夠促進蜂王及3 日齡內幼蟲的生長發育，誘導蜜蜂幼蟲發育成蜂王[2-3]。蜂王終生食用蜂王漿，其體型大，長壽(3～5年)且具有孕育后代的能力；而工蜂只在幼蟲期前3 d食用蜂王漿，之后逐步開始被飼喂工蜂漿(摻有蜂蜜和花粉的蜂王漿混合物)直到發育成年，該混合物與蜂王漿中蛋白質、脂類等營養物質含量差異顯著，且花粉中大量的多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)會增加對工蜂的氧化損傷，這些可能是造成工蜂體型小，壽命短(30～60 d)，生殖器官發育不完全的重要原因[2,4-5]。

蜂王漿是蜂群中重要的營養物質，也是公認的對人類健康有益的營養物質。在中國和日本，蜂王漿作為功能性保健品和化妝品在市場上大規模銷售，深受廣大消費者喜愛，并將其譽為“超級食品”[6-7]。目前，蜂王漿在細胞、動物模型、人類健康以及疾病的治療和預防中被廣泛研究[8]，已發現在抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫力調節、降壓、降膽固醇以及調節血糖穩態和保護神經系統等方面發揮作用[7,9-10]。

隨著分子生物學、蛋白質組學及小分子檢測技術的發展，蜂王漿的特殊化學成分、生物學功能等引起了國內外學者的關注。為了更好地了解蜂王漿的理化性質、生物學功能，筆者對近十年相關報道進行綜述，以期為進一步研究蜂王漿對人類健康的影響提供思路。

1 蜂王漿的化學組分和理化性質

蜂王漿是一種黏稠的漿狀物，具有特殊的芳香氣味，口感酸澀(pH 4.0～4.5)，略帶甜味，部分溶于水，其風味和特殊組分的形成易受蜜源、季節和采收時間的影響[11-12]。蜂王漿的主要成分包括水(60%～70%)、蛋白質(9%～18%)、碳水化合物(7%～18%)、脂類(3%～8%)、礦物質(1%～3%)、維生素和少量未知成分[13]。

蜂王漿易降解變性，溫度、儲存時間等因素均會對蜂王漿的質量造成影響。在常溫儲藏條件下蜂王漿中游離氨基酸的總量隨著時間的延長呈下降趨勢，且隨著儲藏溫度升高，蔗糖的水解作用增強，葡萄糖和果糖含量迅速升高[14]。因此，適宜的儲存條件是保證蜂王漿質量的必要條件，一些研究表明，將蜂王漿儲存在-20 ℃或者更低溫的環境中，能基本保持其品質不變[15]。

蛋白質是蜂王漿中的主要組成成分，目前所發現的許多蜂王漿生物學功能與蜂王漿蛋白有著密切的聯系。王漿主蛋白(major royal jelly proteins, MRJPs)約占蜂王漿總蛋白含量的90%，在調控蜂王行為及生理功能等方面起著非常重要的作用[16]。目前已知的MRJPs成員有MRJP1(也被稱為royalactin)、MRJP2、MRJP3、MRJP4、MRJP5、MRJP6、MRJP7、MRJP8、MRJP9和MRJP-ψ[16]。MRJP1是蜂王表觀遺傳驅動因素，可作為誘導雌性蜜蜂發生級型分化的主要王漿蛋白，受關注度最高，其蛋白結構已被成功解析[2, 17]。除MRJPs外，王漿蛋白還包括Royalisin、Jelleine和Aspimin等，相對含量較少，其中Jelleine和Royalisin具有一定的抗菌作用[6]。此外，中華蜜蜂MRJP2可通過直接屏蔽細胞膜保護昆蟲和哺乳動物細胞免受氧化損傷，并表現出抗活性氧的DNA保護活性[18]。

蜂王漿中含有豐富的脂質，由脂肪酸和少量甾醇組成，占新鮮物質的4%～8%，占凍干制品的15%～30%，在發揮蜂王漿生物學功能方面同樣起到了重要作用[19]。目前，蜂王漿乙醚提取物中88%的物質由以下6類脂肪酸組成，即10-羥基-2-癸烯酸(10-HDA)、3，10-二羥基癸酸(3, 10-DDA)、10-羥基癸酸(10-HDAA)、8-羥基辛酸、2-癸烯-1，10-二烯酸、(Z)-9-羥基-2-癸烯酸，其中特征性脂肪酸10-HDA和10-HDAA(后者是前者的前體物質)占蜂王漿有機酸總量的60%～80%[19-20]。10-HDA是蜂王漿中最豐富的脂肪酸類物質，在多種生物學功能中發揮作用[14]。例如：10-HDA能通過抑制組蛋白去乙酰化酶，對意大利蜜蜂的級型分化進行表觀遺傳控制[21]；10-HDA作為一種強大的抗菌劑，能有效保護蜂巢內蜜蜂幼蟲免受細菌感染[22]。另外，蜂王漿中10-HDA含量穩定，可作為判定蜂王漿等級的重要標志[23]。

2 蜂王漿的生物學功能

2.1 抗菌

蜂王漿對真菌、革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、支原體等具有獨特的抗菌活性[24-25]。其中的有效抗菌物質包括10-HDA[26]、Royalisin[27]、Jelleines[24]、Apalbumin2a[28]、MRJP1、MRJP2和MRJP4等[29]。另外，Isidorow等[30]發現，蜂蜜中的抗菌物質可能部分來自于蜂王漿中的C8-C12脂肪酸以及不飽和脂肪酸。

2019 年，科學家首次在蜂王漿中成功分離出含有外泌體樣囊泡(exosome-like vesicles, ELVs)的蛋白質，通過對其抗菌特性的評價發現，ELVs對金黃色葡萄球菌具有抑菌、殺菌和生物膜抑制作用(抑制50%的生物膜形成)，這表明蜂王漿中的ELVs有助于預防或治療傷口源性感染[31]。

2.2 抗炎及創傷修復

在動物試驗中，食用蜂王漿可減少醋酸誘導結腸炎大鼠結腸損傷部位中肥大細胞(mast cell, MC)數量和受損面積，有效保護大鼠結腸黏膜免受醋酸的傷害[32]。后續試驗中進一步發現，蜂王漿可促進細胞再生，保護大鼠結腸黏膜免受2,4,6-三硝基苯磺酸誘導的結腸炎的侵襲[33, 34]。

促炎細胞因子(IL-1、IL-8、TNF-α等)、核因子-κB(NF-κB)信號通路的過度產生和激活在腸炎、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)等慢性炎癥中起重要作用[26]。研究表明，蜂王漿中10-HDA、10-HDAA和SEA均呈劑量依賴性抑制主要炎性介質、促炎細胞因子和一氧化氮(NO)的釋放。這3種脂肪酸類物質在調節一些關鍵炎癥基因的同時還可調控參與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)和NF-κB信號通路的蛋白，其中10-HDA的調節作用較為突出[35-36]。另外，10-HDA還能促進受體拮抗細胞因子IL-1ra的產生，IL-1ra可抑制腫瘤細胞增長及主要促炎細胞因子IL-1的產生[26]。

不僅如此，蜂王漿的抗炎與創傷修復作用間還存在緊密聯系[37]。動物試驗顯示，應用蜂王漿治療口腔黏膜炎及胃潰瘍，可加快創面的愈合速度，有效保護口腔黏膜和胃黏膜[38-39]。蜂王漿可通過抑制生物膜的形成和細菌的黏附(平均減少50%以上)而消除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)感染并促進創面愈合[40]。此外，蜂王漿中富含再生生長因子、抗菌肽等，在與其他常規治療相結合治療足潰瘍時更安全、有效[41]。Pedyphar軟膏(5%天然蜂王漿和1%泛醇)即是以蜂王漿為主要功能性組分為糖尿病足潰瘍創面提供堿性環境，從而促進傷口愈合，并有助于根除感染[41]。因此，蜂王漿及其相關制劑可作為治療糖尿病足潰瘍及其他創傷類疾病的輔助治療藥物。

2.3 抗氧化

蜂王漿是天然的抗氧化劑，蛋白酶N(protease N)水解的蜂王漿蛋白具有較高的抗氧化活性，其中Phe-Asp、Trp-Val、Leu-Trp、Trp-Leu四種二肽抗氧化活性相對較強[42]。在體外試驗中發現，酪氨酸二肽Lys-Tyr、Arg-Tyr和Tyr-Tyr具有較強的羥自由基清除活性，這些肽能通過清除抗氧化系統中的活性氧(reactive oxygen species, ROS)來起到抗氧化的作用[43]。

酶處理蜂王漿(enzyme-treated royal jelly, ERJ)通過抑制脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導的巨噬細胞內ROS和NO的產生，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性和谷胱甘肽(glutathione, GSH)水平，達到抗氧化作用，因此，將ERJ作為抗氧化劑添加到人和動物的飲食中將有很大的應用前景[44]。MRJP2可作為抗氧化劑在蜂王漿中發揮重要作用，它通過降低氧化應激和半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活性水平來誘導微生物細胞凋亡，進而提高正常細胞存活率，保護哺乳動物和昆蟲細胞免受氧化應激的影響[18]。

臨床研究表明，補充蜂王漿可以通過提高糖尿病患者紅細胞中谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione-peroxidase, GSH-Px)和SOD的活性，降低丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平，從而減少氧化應激對機體造成的傷害[45]。蜂王漿的抗氧化應激作用在修復H2O2誘導的小鼠胚胎成纖維細胞(NIH-3T3)損傷，改善細胞生長停滯和細胞凋亡中起關鍵作用，能有效延緩氧化應激造成的NIH-3T3衰老[46]。

氧化應激可能與帕金森病(parkinson’s disease, PD)的發病機制密切相關[47]。蜂王漿具有良好的抗氧化活性，其中脂肪酸衍生物4-羥基-2-癸烯酸乙酯(HPO-DAEE)預處理人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞能減少ROS的產生；NRF2是抗氧化反應的主要調節因子，HPO-DAEE通過激活NrF2-抗氧化反應元件(antioxidant response element, ARE)和真核細胞起始因子2α-ARE通路來誘導機體對氧化應激產生適應性反應，保護細胞免受氧化應激損傷[47]。因此，應用蜂王漿可能對PD的癥狀起到緩解作用。順鉑(cisplatin, CP)可誘導大鼠發生腎功能衰竭，蜂王漿聯合CP治療時，氧化應激指標和生化指標均有改善，因此，蜂王漿可部分逆轉CP引起的腎組織的病理改變[48]。蜂蜜和蜂王漿聯合應用還可使CP誘導的肝氧化應激生物標志物出現改善[49]。

綜上，蜂王漿抗氧化作用的主要機制包括增強總抗氧化能力和提高SOD、GSH-Px活性，以及降低MDA水平等，并且可對多系統及器官起到很好的保護作用。

2.4 免疫調節

免疫調節機制在維持機體內環境穩態中發揮重要作用，如果免疫調節功能下降，機體就會受到影響，并發生與自身免疫性相關的疾病。研究表明，蜂王漿中10-HDA可提高免疫器官胸腺和脾的免疫功能，說明蜂王漿可能在提高機體免疫力和免疫性疾病的治療中發揮作用[50]。

Dzopalic等[51]闡明了蜂王漿中脂肪酸類物質3,10-DDA具有促進人單核細胞來源的樹突狀細胞(monocyte-derived dendritic cells, MoDCs)成熟和刺激輔助性T細胞1(T helper cells, Th1)極化的能力。隨后，Mihajlovic等[52-53]報道了蜂王漿脂肪酸中10-HDA和3,10-DDA均具有顯著的免疫調節作用及劑量依賴性。其中，低濃度10-HDA和3,10-DDA可支持Th1免疫應答，3,10-DDA還可支持Th17免疫應答，這是刺激免疫系統對抗腫瘤和感染性物質所必需的。而高劑量10-HDA可抑制人外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)增殖和MoDCs的功能和成熟，降低IL-1β和TNF-α的產生，抑制Th1型和Th2型免疫應答。基于這些活性，10-HDA可能是一種有效的免疫抑制劑。因此，在蜂王漿發揮免疫調節作用時，10-HDA和3,10-DDA可能起至關重要的作用。研究表明，蜂王漿中10-HDA可能通過阻斷p38和JNK-AP-1信號通路抑制膠原酶1(collagenase 1, MMP-1)和基質溶酶1(stromelysin 1, MMP-3)活性，減輕MMPs對類風濕性關節炎(RA，自身免疫病)患者關節造成的損壞[54]。

在蜂王漿對甲狀腺機能亢進機體自身免疫功能影響的試驗中顯示，用蜂王漿治療甲狀腺機能亢進，可改變Th1/Th2細胞因子的比例，增加IFN-γ的產生和誘導健康淋巴細胞的增殖[55]。因此，蜂王漿可作為免疫調節因子用于治療甲狀腺機能亢進。另外，蜂王漿可通過升高兒童系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者CD4+淋巴細胞含量和CD4+/CD8+淋巴細胞比例，來提高機體免疫力。經過3 個月的蜂王漿治療，SLE患者的癥狀得到顯著改善[56]。

2.5 抗腫瘤

蜂王漿在癌癥的預防和輔助治療等方面具有很大潛力。Miyata和Sakai[57]研究表明，蜂王漿可抑制多種惡性腫瘤細胞的增殖，刺激其凋亡，影響惡性腫瘤患者，尤其是接受抗癌藥治療的患者體內各種趨化因子、抗氧化劑和生長因子的產生以及腫瘤相關分子的表達，可有效降低藥物對機體的危害程度。

蜂王漿脂肪酸中10-HDA具有一定的抗腫瘤活性，同時靜脈注射腫瘤細胞和蜂王漿時可顯著抑制小鼠肺部轉移瘤的形成及轉移，而在腫瘤發生前或腫瘤發生后單獨腹腔或皮下注射蜂王漿時，對乳腺轉移瘤的形成無影響[58]。因此，蜂王漿作為一種干預手段對腫瘤生長有明顯的抑制作用。另外，在腫瘤細胞模型中，10-HDA還可抑制血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)誘導的血管生成[59-60]。VEGF是一種促血管生成蛋白，腫瘤依賴腫瘤細胞在缺氧時釋放VEGF來引發新生血管的形成，進而促進自身的生長[61]。因此，10-HDA可通過抑制血管過度形成而間接抑制腫瘤生長。最新研究顯示，MRJP2及其預測亞型X1可通過抑制TNF-α、混合譜系激酶結構域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL)和細胞內反應種類，減輕CCl4誘導的肝細胞壞死，并通過抑制人肝癌細胞(HepG2)生長，誘導半胱氨酸蛋白酶凋亡，起到抗癌作用[62]。

蜂王漿可抑制腫瘤細胞的增殖，其中的脂溶性提取物對人神經母細胞瘤(human neuroblastoma, SH-SY5Y)細胞具有一定的抗增殖活性，可以預防和減緩SH-SY5Y細胞的發生和生長[63]；蜂王漿體外蛋白消化產物能抑制胃癌細胞SGC-7901的增殖并誘導其發生凋亡[64]。另外，Zhang等[65]研究發現，蜂王漿可以減緩小鼠乳腺腫瘤的發展，提高血清、肝和腎的抗氧化能力，其預防性治療效果尤為顯著。蜂王漿還可作為治療癌癥的輔助藥物，阿霉素(doxorubicin, DOX)是治療前列腺癌等多種惡性腫瘤的藥物，經蜂王漿處理可增強小劑量DOX對前列腺癌細胞PC3的細胞毒作用，避免因長期大劑量使用DOX對機體正常細胞造成損傷和產生耐藥性[66]。

2.6 血壓調節

高血壓是影響全球疾病負擔和全球死亡率的最大單一因素，現在因不良習慣、壓力以及嘈雜的社會環境所致的高血壓疾病正逐年上升[67]。Matsui等[68]利用反相高效液相色譜技術從蜂王漿水解液中分離得到11 個血管緊張素轉換酶(angiotensin I-converting enzyme, ACE)抑制肽，其中有一部分來源于蜂王漿蛋白，說明蜂王漿蛋白可能是抑制ACE活性、降低血管收縮壓的重要物質。

Fan等[69]將MRJP1基因插入小鼠血管平滑肌細胞(vessel smooth muscle cell, VSMC)中發現，MRJP1可通過減少能量和遺傳物質的供應，抑制肌絲運動來降低VSMC的收縮和遷移，起到抑制血壓升高的作用。VSMC是動脈壁的重要組成部分，它的異常遷移和收縮是高血壓和動脈粥樣硬化等多種心血管疾病的重要刺激因子。因此，將MRJP1整合到VSMC中，揭示了蜂王漿與降壓活性相關的功能和機制，為利用其治療高血壓提供了新的思路。

2.7 膽固醇調節

大量研究表明，蜂王漿可以通過改善血脂狀態降低患心血管疾病的風險[70]。MRJPs具有較高的膽汁結合力，特別是MRJP1和MRJP2可通過抑制膽固醇在空腸中的膠束溶解度來減低膽固醇的吸收，破壞膽汁酸在回腸的重吸收，促使過多的膽固醇從糞便中排除，從而起降低膽固醇的作用[71]。另外，有研究表明，MRJP1和MRJP2通過提高輕度高膽固醇血癥患者的脫氫異雄酮硫酸鹽(DHEA-S)等性激素的濃度，降低血清總膽固醇(serum total cholesterol, TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-c)水平[72]。LDL-c超標一般被認為是心血管疾病的前兆，攝入蜂王漿后極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein, VLDL)降低可能是引起TC和LDL-c降低的主要原因[73]。

高脂、高糖飲食和不規律的生活方式會提升膽固醇水平，膽固醇過高將引起一系列心腦血管疾病的發生。在動物試驗中發現，蜂王漿能顯著降低高膽固醇飼料誘導的去卵巢兔(動脈粥樣硬化兔)及動脈粥樣硬化雄兔的血脂水平，抑制氧化應激水平和炎癥反應，提高機體NO水平；有效保護血管內皮功能[74-75]。

2.8 對血糖穩態的影響

蜂王漿攝入可提高2型糖尿病(diabetes mellitus, type 2, T2DM)患者的總抗氧化能力，降低穩態模型胰島素抵抗指數[76]。此外，蜂王漿可顯著改善糖尿病患者的TC、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、VLDL、三酰甘油和載脂蛋白A-1的水平；降低氧化應激指標，提高抗氧化酶水平，有效改善患者的血糖狀況、血脂譜和氧化應激[77]。

血清載脂蛋白(apolipoprotein, Apo)A-I與ApoB是心血管疾病的最強預測因子，補充蜂王漿可增加T2DM患者ApoA-I水平，改善ApoB/ApoA-I比值，有效降低冠心病并發癥帶來的風險[78-79]。另外，蜂王漿可能會改善糖尿病或高糖情況下人血管內皮細胞的異常狀態，對高糖或糖尿病引起的心血管疾病有一定的預防作用[80]。因此，蜂王漿的抗氧化、抗高血壓活性及膽固醇調節功能可能會降低胰島素抵抗和糖尿病并發癥風險。

通過對補充蜂王漿的糖尿病女性患者進行調查發現，補充蜂王漿可能在控制糖尿病預后方面具有積極的作用[45]。蜂王漿可通過增加抗氧化酶和降低血糖水平來修復糖尿病大鼠的脾組織[81]，通過提高總抗氧化能力和CAT含量，降低MDA含量來改善鏈脲霉素(streptozocin, STZ)誘導的大鼠肝、胰腺氧化損傷[82]。另外，蜂王漿還可顯著升高糖尿病大鼠尿液中尿素、總蛋白和白蛋白水平，降低尿肌酐和尿酸水平，有效改善大鼠腎組織病理變化[83]。

然而，補充蜂王漿對健康人或糖尿病患者血糖及糖代謝的影響一直備受爭議。Mahboobi等[84]將所有關于蜂王漿與糖尿病相關研究進行匯總分析后發現，蜂王漿攝入對空腹血糖及糖化血紅蛋白水平沒有明顯改善。另有研究表明，蜂王漿可改善大鼠血漿胰島素和三酰甘油水平及穩態模型評估比率(HOMA-R，胰島素抵抗指數)，但對血糖水平無明顯影響[10]。在以上研究中還發現，胰島素抵抗與氧化應激水平的變化有關，蜂王漿可能是利用其抗氧化作用來改善胰島素抵抗的。不同的研究結果可能是由于研究過程中不同方法、實驗對象、環境以及實驗所使用的蜂王漿品質差異等復雜因素所致[11-12]。因此，了解蜂王漿與血糖的關系還需要進行更深入的研究。

2.9 對神經系統的營養和保護

蜂王漿對神經的調節和保護功能早有研究，其特有成分AMP N1氧化物可促進神經干細胞分化[85-86]。AMP N1氧化物能抑制大鼠嗜鉻細胞瘤PC12細胞生長并通過激活細胞外信號調節激酶1/2(extracellular signal-regulated kinases 1 or 2, ERK 1/2)促進神經突觸生長，該氧化物可能是蜂王漿中唯一具有誘導神經突觸生長的物質[87-88]。另外，蜂王漿中各種活性物質可能在腦細胞中發揮不同的作用，在整個培養過程中，10-HDA促進神經干細胞神經發生，并在增加神經元生成的同時減少星形膠質細胞的生成[86]。

神經干/祖細胞(neural stem cell/neural progenitor cells, NS/NPC)對認知障礙有一定調節作用，蜂王漿可通過刺激受損傷的海馬齒狀回再生，增加海馬齒狀回顆粒細胞數量，來改善海馬齒狀回內NS/NPC的功能[89]。食用蜂王漿可提高小鼠海馬環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, CAMP)水平，對改善認知功能有一定輔助作用[90]。蜂王漿可增加甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism, HT)大鼠海馬神經元微管相關蛋白2(microtubule-associated protein 2, MAP-2)的表達，明顯減輕HT大鼠的退行性變化[91]。

蜂王漿具有神經保護作用，可防止脊髓損傷后發生脂質過氧化反應，增強內源性酶和非酶抗氧化防御系統，蜂王漿處理能顯著減少脊髓損傷誘導的凋亡細胞數量[9]。β-淀粉樣蛋白(amyloid-β, Aβ)在腦內的積聚是阿爾茨海默病(alzheimer disease, AD)的典型病理特征，對APP/PS_1小鼠進行3個月的蜂王漿治療可減輕小鼠腦內Aβ斑塊的形成，明顯改善其認知功能障礙和空間記憶能力[90, 92]。純化的蜂王漿多肽還可通過下調分泌酶(β-secretase, BACE1)來抑制N2a/β695細胞(應用于淀粉樣蛋白發生途徑產生Aβ的體外模型)外源β-淀粉樣蛋白40(beta-amyloid 40, Aβ1-40)和Aβ1-42的產生，對神經起到保護作用，并有效改善試驗兔的行為缺陷和腦圖像結構[92-93]。

血腦屏障(blood brain barrier, BBB)受損后通透性增加，腦內組織間液的滲出增多，會導致早期AD患者智力和認知能力下降[94]。最新研究顯示，蜂王漿中10-HDA通過激活PI3K、AKT和AMPK信號通路降低脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導的BBB通透性，對BBB受損有一定保護作用[95]。因此，蜂王漿減輕Aβ積聚的能力和對BBB及神經的保護功能，可能在AD的預防和治療中起到關鍵作用。

過度的神經炎癥會促進各種神經退行性疾病的發生，蜂王漿中脂肪酸類物質10-HDA和10-HDAA對神經炎有一定的抑制作用，進一步說明蜂王漿可能會對神經退行性疾病及神經炎相關疾病的治療帶來積極作用[96-97]。另外，蜂王漿干預可調節高脂高糖誘導的自主神經功能紊亂，改善心臟的收縮和舒張功能，延緩動脈粥樣硬化的發展[74, 80]。綜上所述，蜂王漿對神經的營養、保護功能將有望應用于神經系統相關疾病的預防和治療中。

2.10 其他

除以上生物學功能和藥理作用外，蜂王漿還具有抗衰老、改善骨質、緩解焦慮等諸多保健作用。

研究表明，Royalactin(即MRJP1)是一種多能性因子，能在實現胚胎干細胞自我更新的同時促進幼稚多能性基因調控網絡的出現，當純化的Royalactin加入培養物后可在無白血病抑制因子的情況下維持小鼠胚胎干細胞的自我更新和多能性。這一發現將推動干細胞被更好地利用，并為多能性的研究提供一個新方向[98]。一項新的研究發現，MRJP3能通過結合并穩定蜂王漿中的RNA，起到在個體之間共享RNA的作用[99]。因此，當工蜂攝入標記的RNA后，這些RNA可隨蜂王漿傳遞到幼蟲體內，這種傳播方式將推動蜂群產生特定病原體的社會免疫[99]。

在一項臨床試驗中，31名42～83 歲的健康志愿者連續服用蜂王漿(3 g·d-1)6個月后發現，他們的精神狀態、紅細胞生成和葡萄糖耐受能力均有所改善[100-101]。蜂王漿還可通過促進老年大鼠皮膚中膠原蛋白形成和增加表皮含水量，使皮膚恢復彈性，減緩皮膚衰老[102-103]。microRNA(miR)-129-5p在皮膚光老化和自然衰老過程中具有調控作用，應用蜂王漿可下調紫外線輻射誘導的人真皮微血管內皮細胞(human dermal microvascular endothelial cells, HDMEC)中miR-129-5p的表達，調控HDMEC的增殖，并可能通過維持HDMEC數量來防止皮膚衰老[104]。另外，蜂王漿主蛋白還具抗疲勞的作用[105]。因此，在化妝品及保健品領域蜂王漿具有很大的應用前景。

蜂王漿還具有改善骨質的作用，Kaku等[106]發現，蜂王漿處理可抑制膠原交聯的減少，促進膠原蛋白修飾酶的編碼和交聯基因的表達，通過調節I型膠原的翻譯后修飾來起到增強骨質的作用。此外，蜂王漿還可增強去卵巢大鼠的骨硬度[107]。

最新研究表明，蜂王漿及其脂肪酸類物質(特別是10-HDA)能通過抑制腎上腺皮質酮的生物合成，改善小鼠應激誘導的焦慮和抑郁癥狀[108]。蜂王漿能促進小鼠褐色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)代謝產熱，改善與飲食相關的肥胖、脂肪肝和葡萄糖耐受不良，有望作為未來人們對抗肥胖和代謝紊亂的新型膳食補充劑[109]。此外，MRJP2及其亞型X1，特別是MRJP2，可有效抑制丙型和乙型肝炎病毒在體外的早期侵染和復制，這為抗病毒藥物的研發提供了新的思路[110]。蜂王漿還可通過直接刺激淚腺分泌來恢復干眼癥患者的淚液量，改善干眼癥患者眼部不適和視覺障礙[111]。

3 小結與展望

蜂王漿成分復雜，其中含有的特殊化合物如MRJPs、10-HDA和抗菌肽等，在蜂王漿的各種活性功能及引申出的藥理作用中起著關鍵的作用。隨著MRJP1蛋白結構的解析，為蜂王漿蛋白單體藥理作用機制的發掘揭開了序幕[17]。

蜂王漿的眾多生物學功能既是獨立存在的，又是相互聯系的。獨立存在時，蜂王漿中的ELVs可抑制和殺滅金黃色葡萄球菌[31]；Phe-Asp、Trp-Val和Arg-Tyr等抗氧化肽可清除抗氧化系統中的活性氧[43]。相互聯系時，多種活性物質的功能可協同增強：如在傷口愈合過程中，蜂王漿的抗菌活性為創面提供一個堿性環境，抑制生物膜的形成和細菌的黏附；抗炎活性可抑制巨噬細胞產生促炎細胞因子，防止傷口發生炎性反應；蜂王漿又可作為免疫調節因子，提高機體免疫力，進一步促進傷口愈合[40-41,55]。另外，蜂王漿抗氧化和抗高血壓活性及抗高膽固醇血癥活性相結合時，還可能降低胰島素抵抗和糖尿病并發癥的風險[78-80]。

蜂王漿及其衍生物具有非常廣泛的藥用價值，目前在高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、癌癥、神經調節、中老年疾病、生殖及內分泌系統疾病中均有涉及，已被證明對多種疾病具有顯著的預防及治療作用[112-113]。同時，蜂王漿對心血管、神經和消化系統及腎、肺等臟器具有保護作用。

有研究表明，在某些情況下首次攝入RJ后會出現過敏反應，如有過敏性疾病史的人(阿爾茨海默病、哮喘或過敏性鼻炎患者)，應在醫生指導下謹慎服用蜂王漿[114]。在一項動物試驗中發現，蜂王漿可促進未成熟雌性大鼠卵泡的生長和發育，其作用機制可能是通過對生殖系統的抗氧化和雌激素效應來發揮作用的[112]。那么，攝入蜂王漿是否會對青年女性生殖參數造成影響還是未知的。目前，關于蜂王漿可能存在的副作用研究還不夠充分，如過敏反應、類激素成分等是否會帶來不良后果還有待進一步論證[112,114-115]。另外，蜂王漿具有一定的劑量依賴性，在不同個體或疾病中探究其安全、有效的應用劑量同樣重要。因此，日后需要更多的臨床試驗來證實蜂王漿在人體模型中的有效性，積極發現和利用這一天然產物中特有的活性物質組分，使其在疾病的預防和治療中發揮更好的作用。

致謝

感謝浙江省農業科學院陳伊凡老師和中國農業科學院蜜蜂研究所張文文老師對本論文寫作中的指導。