血清同型半胱氨酸水平與復發性流產發生的相關性分析＊

楊雪峰 李麗琴 龔翠梅

據國內相關研究指出，復發性流產主要為持續發生兩次或以上自然流產，屬于引發難治性不育核心因素其一[1-2]。出現流產相關因素包括母體內分泌異常、遺傳性血栓傾向、母體生殖道異常、免疫功能異常、染色體異常及生殖道感染相關[3]。還有研究指出，臨床上有將近60%不明原因復發性流產，增加了臨床整體治療難度。所以，對于不明原因引發復發性流產相關危險因素進行有效分析至關重要，可為后期治療提供有效參考價值，從而預防或減少流產風險[4-5]。同型半胱氨酸具有促凝功效，若該指標處于異常上升趨勢，則會引發血小板黏附聚集，形成血栓，誘發心腦血管疾病。正常人群中同型半胱氨酸能在體內分解代謝，濃度維持在較低水平。當孕婦處于正常妊娠階段，該指標水平會隨之下降，但一旦上升或者過高，則會引發毒性傷害胚胎，促使血管內皮細胞表面不同凝血因子遭受破壞，嚴重影響胚胎發育[6]。而高同型半胱氨酸血癥患者病情發生時是因為維生素B12及葉酸缺乏所致，鑒于此，本研究分析復發性流產和同型半胱氨酸間的相關性，隨后探討引起復發性流產患者血清同型半胱氨酸水平上升主要誘因，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021年1月-2022年1月韶關市婦幼保健院60例非妊娠復發性流產患者（試驗組），按照同型半胱氨酸水平劃分為正常水平組（n=46）與高水平組（n=14）；選擇同期60例正常參與產前檢查妊娠婦女作為妊娠對照組，60例未妊娠健康體檢婦女作為未孕對照組。納入標準：（1）試驗組所有婦女無內分泌異常情況；（2）試驗組無生育史；（3）試驗組夫妻經檢測外周血染色體核型正常；（4）試驗組有自然流產史（≥2次）；（5）妊娠對照組孕周＜12周；（6）未孕對照組有一次正常生育史。排除標準：（1）妊娠對照組有不良嗜好；（2）妊娠對照組伴有妊娠期糖尿病或高血壓；（3）妊娠對照組伴有自然流產史，且原因不明；（4）未孕對照組存在自然流產史、新生兒畸形或死胎；（5）試驗組合并高血壓、糖尿病等疾病；（6）試驗組合并肝腎等器質性疾病；（7）試驗組近期服用相關藥物補充治療。試驗組年齡24～47歲，平均（28.22±3.18）歲。妊娠對照組年齡22～46歲，平均（28.54±2.62）歲。未孕對照組年齡24～45歲，平均（28.32±3.01）歲。三組年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

以上所有人員均開展同型半胱氨酸檢測，其中對試驗組開展維生素B12及葉酸檢測。

三組均實施靜脈采血，保證所有對象均于清晨空腹抽取靜脈血3～5 ml，隨后將獲取血樣放置無抗凝劑采樣管內，進行離心處理，時間為10 min左右，獲取血清后將試驗組血樣分裝成三管，對維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸指標進行檢測。利用循環酶法檢測同型半胱氨酸水平，試劑盒試劑為湖南永和陽光生物科技股份有限公司提供，儀器使用BeckmanCoulter公司的AU680全自動生化分析儀；利用美國雅培AXSYM全自動免疫發光分析儀及配套試劑檢測維生素B12、葉酸水平。為了保證檢測結果的可靠性，以上所有操作均嚴格遵照試劑及儀器的操作說明執行。

1.3 觀察指標

（1）分析試驗組內高水平組與正常水平組患者維生素B12、葉酸水平差異，其中維生素B12正常范圍 200～900 pg/ml；葉酸正常范圍 10.4～42.4 nmol/L。（2）分析三組同型半胱氨酸水平差異，正常值范圍為5～15 μmol/L。（3）分析試驗組流產次數與同型半胱氨酸水平的相關性。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，多組間比較采用方差分析；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關分析試驗組流產次數與同型半胱氨酸的相關性，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高水平組與正常水平組維生素B12、葉酸水平比較

試驗組中，高水平組與正常水平組分別14例（23.33%）、46例（76.67%）。高水平組維生素B12下降率高于正常水平組，差異有統計學意義（P＜0.05）；高水平組葉酸下降率高于正常水平組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 高水平組與正常水平組患者維生素B12、葉酸水平比較[例（%）]

2.2 三組同型半胱氨酸水平比較

試驗組同型半胱氨酸水平為（10.15±1.06）μmol/L，高于妊娠對照組的（6.57±0.37）μmol/L、未孕對照組的（8.04±0.26）μmol/L，差異均有統計學意義（P＜0.05）；妊娠對照組同型半胱氨酸水平與未孕對照組對比，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組同型半胱氨酸水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 試驗組流產次數與同型半胱氨酸指標水平比較

流產2次、3～4次及4次以上例數分別為27例（45.00%）、22例（36.67%）與11例（18.33%）。流產2次同型半胱氨酸水平為（9.83±1.14）μmol/L，與流產3～4次的（10.08±0.74）μmol/L比較，差異無統計學意義（t=0.883，P=0.382）；流產4次以上同型半胱氨酸水平為（11.13±0.78）μmol/L，與流產2次及流產3～4次比較，差異均有統計學意義（t=3.452、3.779，P=0.001、0.001）；不同流產次數患者同型半胱氨酸水平比較，差異有統計學意義（F=7.449，P=0.001）。采用Spearman秩相關分析顯示，試驗組流產次數與同型半胱氨酸呈正相關（rs=0.419，P＜0.05）。

3 討論

復發性流產的發病原因非常復雜，可能是單一因素導致流產，也可能是混雜的多因素導致流產。復發性流產屬于生殖醫學極為常見病理性妊娠，當妊娠處于28周以前，胎兒體質量不足1 000 g的胎兒丟失被臨床稱為復發性流產。當前于總妊娠比例中，復發性流產（≥2次流產）所占比例為5%左右，而≥3次流產占比為1%[7]。由此可見，持續兩次妊娠損失占比較高，必須增加重視力度，可能會引發第三次流產風險。還有一部分屬于不明原因復發性流產，此類患者在治療方面難度較大，且未存在針對性治療方案，存在復發性流產患者自身身心健康受到嚴重干擾，并且家庭和諧方面也會受到影響。所以，通過分析復發性流產具體發病機制，探尋有效治療方案至關重要[8-9]。

同型半胱氨酸作為含巰基甲硫氨酸中間代謝產物其一，同時屬于蛋白質生物合成分解中無法正常利用的氨基酸前體。其代謝輔助因子主要包括葉酸、維生素B等，一旦女性處于妊娠階段以后，葉酸水平會呈現下降趨勢，從而導致同型半胱氨酸指標代謝異常。并持續沉積于自身血液中，引發該指標急劇上升，嚴重危害母體。在臨床中，該指標又被命名為高半胱氨酸，屬于氨基酸中半胱氨酸異種，經由S-腺苷基蛋氨酸兩個反應步驟產生，并能逆轉為蛋氨酸，抑或是通過其他途徑（如轉硫途徑）轉變為牛磺酸或半胱氨酸。據調查發現，人體中甲基四氫葉酸內蛋氨酸合成酶與大部分同型半胱氨酸相互作用后，形成四氫葉酸及蛋氨酸，而前者經過亞甲基四氫葉酸還原酶影響后產生甲基四氫葉酸，剩余大約一半同型半胱氨酸和與絲氨酸在胱硫醚β合成酶作用下經過轉硫途徑產生胱硫醚，經裂解后轉變為半胱氨酸，最后產生水、丙酮酸及硫酸等，此過程需要維生素B6為輔酶和絲氨酸經甲基轉移酶。人體血管內皮細胞功能會受到同型半胱氨酸直接或間接損害，對低密度脂蛋白氧化造成影響，促使血小板功能強化，引發血栓。在健康人群中，同型半胱氨酸濃度在5～15 μmol/L，以二硫化物的形式與血紅蛋白結合，構成產生同型半胱氨酸二聚體。而按照同型半胱氨酸具體濃度可將其劃分為輕度同型半胱氨酸血癥、中度同型半胱氨酸血癥及重度同型半胱氨酸血癥，其濃度依次為16～30、31～100、＞100 μmol/L，但日常中主要以前兩種最為常見。同型半胱氨酸屬于心血管疾病獨立危險因素，和阿爾茨海默病、中風等一系列精神系統疾病存在一定關系。大量研究報道指出，高同型半胱氨酸血癥與靜脈血栓、先兆子癇、復發性早期自然流產及動脈硬化等存在相關性，與此同時，隨著社會經濟水平的不斷發展，人們生活節奏也隨著發生變化，伴隨工作壓力持續增加，作息時間不規律，飲食不規律，自然環境惡劣及其他因素影響，促使每年新增不明原因復發流產人數持續上漲。鑒于此，必須明確流產和同型半胱氨酸水平之間相關性，確保后期臨床對復發性流產孕婦制定有效治療計劃，預防再次流產風險發生。

本研究結果顯示，試驗組同型半胱氨酸水平高于妊娠對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組同型半胱氨酸水平高于未孕對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；妊娠對照組同型半胱氨酸水平低于未孕對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組同型半胱氨酸水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組血清同型半胱氨酸水平與流產次數呈正相關（rs=0.419，P＜0.05）。由此可見，血清同型半胱氨酸水平升高與復發性流產的發生有密切關系。妊娠期間血清同型半胱氨酸水平過高會損傷絨毛膜，阻礙胎盤發育，同時增強了子宮收縮力，很容易導致自然流產。與此同時，處于妊娠階段孕婦因胎兒尚處于發育階段，自身將消耗氨基酸，而同型半胱氨酸大量使用會導致甲基化增加，促使同型半胱氨酸水平隨之下降[10]。有研究表明，血清同型半胱氨酸水平的升高與其代謝過程中相關酶、葉酸和維生素B12等的缺失有關[8]。葉酸和維生素B12均為同型半胱氨酸代謝途徑過程中必不可少的兩種輔助因子，其中葉酸為必需的輔助因子，一旦缺乏會導致同型半胱氨酸的排出與代謝發生異常，致使發生高同型半胱氨酸血癥[11]。

本研究結果顯示，試驗組中，高水平組與正常水平組人數分別為14例（23.33%）、46例（76.67%）。高水平組維生素B12下降率高于正常水平組，差異有統計學意義（P＜0.05）；高水平組葉酸下降率高于正常水平組，差異有統計學意義（P＜0.05）。由此說明，葉酸與維生素B缺失和同型半胱氨酸指標上升存在一定聯系，若必備因子葉酸缺失，則會導致同型半胱氨酸異常代謝及排出，從而增加其濃度，誘發高同型半胱氨酸血癥。

總之，復發性流產與同型半胱氨酸水平上升關系密切，而葉酸丟失為高同型半胱氨酸血癥核心誘因，必須早期做好有效防治工作，預防復發性流產風險。